10月7日，在瑞典卡羅琳醫(yī)學(xué)院舉行的諾貝爾大會決定將2024年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予美國科學(xué)家維克托•安布羅斯（Victor Ambros）和加里•魯夫坎（Gary Ruvkun），以表彰他們發(fā)現(xiàn)微小核糖核酸（miRNA）及其在轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)控中的作用。
“眾望所歸，實(shí)至名歸。”在接受采訪時，多位專家表示，“他們發(fā)現(xiàn)了‘中心法則’之外最根本的生命調(diào)節(jié)機(jī)制，這也是生命進(jìn)化中的關(guān)鍵。”
記者還了解到，這兩位諾獎得主在很長時間里未獲認(rèn)可，但仍默默堅(jiān)守。其中，安布羅斯更是因?yàn)檠芯窟^于“超前”無人理解，錯失哈佛大學(xué)終身教職。
“非常純粹的科學(xué)家”
問：你對此次諾貝爾獎授予miRNA研究成果有何感受？
西湖大學(xué)生命科學(xué)院RNA生物學(xué)與再生醫(yī)學(xué)講席教授付向東：有點(diǎn)驚喜。RNA研究這幾年獲得諾貝爾獎比較多，miRNA能夠獲獎?wù)f明這項(xiàng)工作的影響和意義都非常重大，諾獎委員會認(rèn)可了他們的工作。
呼吸疾病全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究員張必良：miRNA早幾年就應(yīng)該獲得諾貝爾獎。事實(shí)上，RNA是最近30多年發(fā)展非常迅速的研究領(lǐng)域，從1989年開始，每隔幾年就會有與之相關(guān)的成果獲得諾貝爾獎。而miRNA是一種全新發(fā)現(xiàn)、廣泛存在的基因表達(dá)調(diào)控分子，在科學(xué)上已經(jīng)證明它作用巨大，將來可能應(yīng)用于臨床。
問：你對兩位獲獎?wù)叩挠∠笕绾危?/span>
付向東：我跟他們兩人都挺熟悉。我在美國哈佛大學(xué)從事博士后研究時，安布羅斯正好在哈佛做助教，我兒子跟他兒子在一個幼兒園上學(xué)，他太太也是華人。1992年，我們同時離開哈佛。而魯夫坎至今仍在哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院工作。
安布羅斯是一位非常純粹的科學(xué)家，但很長時間不被別人認(rèn)可。我一直覺得他的工作很了不起，幾乎每次給新生上課都要提到他的工作。安布羅斯是做遺傳學(xué)研究的，主要研究基因突變，尋找哪些基因影響線蟲的發(fā)育。在這個過程中他發(fā)現(xiàn)有個基因lin-4很奇怪，不編碼任何蛋白。這是miRNA基因相關(guān)的第一個發(fā)現(xiàn)，所以他可謂是做了開創(chuàng)性的工作。但因?yàn)檫@項(xiàng)工作很超前，當(dāng)時不知道這個基因的功能是什么，所以他在哈佛大學(xué)沒有拿到終身教職，只好去達(dá)特茅斯學(xué)院繼續(xù)開展相關(guān)研究，后來又去了馬薩諸塞大學(xué)醫(yī)學(xué)院工作。
張必良：我曾經(jīng)在美國馬薩諸塞大學(xué)醫(yī)學(xué)院任教，安布羅斯是我的前同事。雖然我們共事時間不長，但在我眼中，他是一位非常平易近人的科學(xué)家。2008年，他獲得了拉斯克獎。2010年，我邀請他到中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院作報(bào)告，他穿一件T恤、背個雙肩包就來了。他回答同學(xué)們提問的時候，認(rèn)真又風(fēng)趣，給大家留下了深刻的印象。
1993年，安布羅斯發(fā)現(xiàn)miRNA時，是非常孤獨(dú)的。安布羅斯和魯夫坎幾乎同時在線蟲中發(fā)現(xiàn)了miRNA lin-4和lin-14的3’UTR調(diào)控機(jī)制。但在很長一段時間里，他們并沒有得到學(xué)界認(rèn)可。因?yàn)閙iRNA只在線蟲里有，而且只有l(wèi)in-4這一個，同行都認(rèn)為這是線蟲所特有的。直到2000年，魯夫坎發(fā)表了第二個miRNA——線蟲里的let-7，后來安布羅斯也陸續(xù)發(fā)現(xiàn)新的miRNA。
從他們的故事里我們不難看出，重大的科學(xué)發(fā)現(xiàn)往往不是計(jì)劃出來的，也并非從一開始就被人看好，而是需要沉淀很久才得以爆發(fā)。
中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)教授光壽紅：我熟悉他們是從博士后研究開始的。2005年我從事博士后研究時，在美國威斯康星大學(xué)遺傳系斯科特•肯尼迪（Scott Kennedy）實(shí)驗(yàn)室做miRNA的功能和調(diào)控機(jī)理的研究。肯尼迪是魯夫坎的博士后，所以魯夫坎相當(dāng)于我的“祖師爺”。
當(dāng)時很多與秀麗線蟲相關(guān)的會議，安布羅斯和魯夫坎都會參加，和大家做交流。我們做完細(xì)胞核干擾研究后，會把實(shí)驗(yàn)材料和結(jié)果送到魯夫坎實(shí)驗(yàn)室做重復(fù)實(shí)驗(yàn)以驗(yàn)證結(jié)果，所以大家有很多合作機(jī)會。我現(xiàn)在仍在研究miRNA，跟他們的交流依然很頻繁。
安布羅斯非常善良，是一個害羞和靦腆的人，每次和他交談都是我們主動找話題。不過，討論中他總有真知灼見，思想很敏銳。
有時出于工作需要，我會請安布羅斯或魯夫坎幫忙寫推薦信，他們都會非常熱情地提供幫助，而且推薦信寫得激揚(yáng)澎湃。這是我需要向他們學(xué)習(xí)的地方。
藥物開發(fā)潛力與挑戰(zhàn)并存
問：請談?wù)劙l(fā)現(xiàn)miRNA的意義。
光壽紅：這在科學(xué)史上是概念性的突破。人體內(nèi)所有細(xì)胞的DNA中都儲存著相同的遺傳信息，但從哲學(xué)上講沒有兩個相同的細(xì)胞，每一類細(xì)胞表達(dá)哪些基因、形成哪些產(chǎn)物，需要對基因活動進(jìn)行精確調(diào)控。
兩人第一次發(fā)現(xiàn)miRNA在轉(zhuǎn)錄后通過各種不同的分子機(jī)理調(diào)控基因表達(dá)，最創(chuàng)新之處是miRNA可以調(diào)控發(fā)育。隨著研究的深入，大家逐漸發(fā)現(xiàn)它們還可以調(diào)控抗病毒反應(yīng)、各種疾病的發(fā)生。現(xiàn)在很多制藥公司試圖利用miRNA的工作機(jī)理設(shè)計(jì)、開發(fā)針對一些疾病的藥物。
問：miRNA領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀是怎樣的？
光壽紅：作為藥物，它有潛在的應(yīng)用空間，但其中仍有許多技術(shù)問題尚未獲得突破，接下來的應(yīng)用仍然存在挑戰(zhàn)。事實(shí)上，miRNA的分子作用機(jī)理研究目前整體上已經(jīng)比較成熟，下一步研究面臨的主要問題是它與疾病有哪些關(guān)聯(lián)、如何用它來制藥、如何將其應(yīng)用于農(nóng)業(yè)生產(chǎn)。
問：國內(nèi)miRNA研究進(jìn)展如何？
張必良：在國內(nèi)比較前沿的相關(guān)研究主要是腫瘤領(lǐng)域，中國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了許多miRNA調(diào)控腫瘤的機(jī)理。由于它的異常表達(dá)可能誘發(fā)疾病，已有研究者嘗試開發(fā)腫瘤診斷試劑盒，希望用于疾病的早期診斷和預(yù)后。不過，到目前為止，還沒有一款miRNA藥物批準(zhǔn)上市。
問：miRNA領(lǐng)域藥物研發(fā)有何進(jìn)展？
付向東：國內(nèi)外有很多基于RNA干擾（RNAi）和miRNA的公司，現(xiàn)在其靶點(diǎn)作用機(jī)理已經(jīng)很明確，全球應(yīng)用也很廣泛，但一個主要瓶頸是如何遞送。
張必良：miRNA應(yīng)用于藥物的難點(diǎn)在于，miRNA在體內(nèi)發(fā)揮微調(diào)作用并同時調(diào)控多個基因，它的劑量稍有變化，就可能產(chǎn)生多種副作用。因此，如何確保安全性是miRNA藥物研發(fā)的一個重要挑戰(zhàn)。當(dāng)然，我認(rèn)為一定存在一些能夠特異性調(diào)控某個基因的miRNA，只是短時間內(nèi)我們還未發(fā)現(xiàn)。
清華大學(xué)藥學(xué)院教授廖學(xué)斌：miRNA在癌癥診斷中有應(yīng)用前景。作為一類非編碼RNA分子，它能夠調(diào)控基因表達(dá)、參與多種生物過程，因此具備成為癌癥早期診斷生物標(biāo)志物的潛力。
但在癌癥治療上，與小干擾RNA（siRNA）相比，miRNA目前并沒有顯示出太多競爭優(yōu)勢。siRNA通過靶向特定基因并抑制其表達(dá)，已經(jīng)在一些治療方案中取得了一定的進(jìn)展；而miRNA的作用機(jī)制更加復(fù)雜，一個miRNA可能同時調(diào)控多個靶基因，導(dǎo)致精準(zhǔn)調(diào)控變得更加困難，所以我建議更應(yīng)關(guān)注它在診斷領(lǐng)域的應(yīng)用。
問：諾貝爾獎是科學(xué)界的一個重要獎項(xiàng)，你認(rèn)為科學(xué)家在追求大獎和堅(jiān)持自己的科研目標(biāo)之間該如何平衡？
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院松江研究院研究員仇子龍：我認(rèn)為不要跟隨諾貝爾獎。在科研上，我們應(yīng)專注于一個問題持續(xù)進(jìn)行研究。像今年諾貝爾獎得主這樣，坐“冷板凳”的時候也是不少的。科學(xué)研究需要時間來驗(yàn)證，這很正常。行不行得交給時間、交給同行評判。就算拿不到獎，但至少是一個重要的發(fā)現(xiàn)。我覺得人們內(nèi)心是有評估的。■