| 中國科學院分子細胞科學卓越創新中心研究員陳玲玲： |
|
| 杰青項目給我“獨辟蹊徑”的勇氣和膽識 |
|
在對生命之謎的探索中，一種不參與編碼蛋白質的非編碼核糖核酸（RNA）走進了科學家的視野。令人驚訝的是，在全部RNA中，非編碼RNA的占比竟然達到了98%。它如同宇宙中神秘的“暗物質”，在幕后調控著各類生命活動。
作為較早從事非編碼RNA研究的科學家之一，中國科學院分子細胞科學卓越創新中心研究員陳玲玲2011年回國后，就帶領團隊瞄準這一生命科學領域的“制高點”，開展深入研究。他們在國際上率先發現了多種在生命活動中發揮重要調控作用的新型長非編碼RNA家族。
2017年，陳玲玲獲得杰青項目資助，幫助她在對生命“暗物質”的探索中多次斬獲重要發現。“杰青項目是對科學家研究工作及研究方向的認可，我一直心存感激。”回首科研之路，她表示。
認可與期待
對陳玲玲而言，2017年是一個里程碑式的時間節點。這一年，39歲的她進入科研“黃金時期”，先后迎來兩個好消息。
2017年5月，陳玲玲從全球眾多學者中脫穎而出，獲得霍華德•休斯醫學研究所國際青年科學家獎。共有來自16個國家的41位青年科學家獲此殊榮，其中7位是中國學者。這意味著，在全球科學舞臺上，她已經成為這一領域的佼佼者。
緊接著，2017年8月，陳玲玲又如愿獲得杰青項目資助。她回憶，當時，中國生命科學領域已經涌現出眾多優秀學者，杰青項目的競爭非常激烈。“我深感榮幸。杰青項目有著很好的口碑，它意味著對研究方向的認可，意味著令人期待的未來。”她說。
關于杰青項目的申請，陳玲玲總結出一套“法寶”。她的申請書題為《長非編碼RNA的代謝與功能》。長非編碼RNA是指長度大于200個核苷酸的非編碼RNA。
在申請書撰寫階段，陳玲玲把“創新性”“系統性”和“有潛力”3個關鍵詞貫穿始終。“寫本子的時候沒有刻意強調文采，而是把精力都放在總結自己工作的創新性和系統性上。”陳玲玲回憶。
自2011年回國到2016年申請杰青項目前，陳玲玲帶領的科研團隊已經在長非編碼RNA領域做出了很多領先的工作，發現并解析了“帶有小核仁RNA的長非編碼RNA家族”“多順反子基因連續轉錄加工產生的SPA長非編碼RNA家族”“由內含子套索結構形成的內含子來源的環形RNA家族”和“由外顯子反向剪接形成的外顯子來源的環形RNA家族”等新型RNA分子及其產生機制。她在申請書中系統梳理了這些工作。
陳玲玲表示：“同時，我還注意思考和總結自己工作的應用潛力，把基礎科學‘面向人民生命健康’的使命牢記在心。”
一系列新發現表明，之前不為人所關注的長非編碼RNA實際上蘊藏著巨大的功能潛力。長非編碼RNA以不同的分子機制參與細胞增殖、分化、代謝、衰老和凋亡等多種生命過程，發揮重要的調控作用，其表達失調與疾病發生有重要關聯。研究長非編碼RNA有望為相關疾病的診療帶來新希望。
對于答辯環節，陳玲玲的體會是，要兼具“細節”與“大局”。既要讓“小同行”了解申請人的工作做得很細致、數據很可靠，也要讓“大同行”了解申請人在做什么、方向在哪里。
獨辟蹊徑
回顧獲得杰青項目資助的過程，陳玲玲感慨萬千：“感激杰青項目能夠支持我的‘獨辟蹊徑’。”
早在博士研究生階段，陳玲玲接觸第一個課題時就與非編碼RNA結緣，當時她對非編碼RNA研究產生了濃厚興趣。
經過幾十年的研究，科學家對長非編碼RNA的認知極大豐富了人類對中心法則的理解。長非編碼RNA數量巨大、種類繁多、形態多樣，可能具有很多潛在的生物學功能。
此前的研究表明，許多長非編碼RNA與信使核糖核酸（mRNA）的結構相似。而mRNA最顯著的特征是，首尾兩端分別具有特殊的甲基化“帽子”和長長的多聚腺苷酸“尾巴”，目的是保持自身穩定并順利指導蛋白質合成。
基于這些認識，陳玲玲提出一個大膽的猜想：并非所有長非編碼RNA都具有當時科學界認為的類似mRNA的結構，可能存在一些新型長非編碼RNA家族有待發現。
“為了驗證這個猜想，我們實驗室創建了針對沒有‘尾巴’的RNA的分離純化方法，為發現新型長非編碼RNA分子奠定了基礎。”她介紹說。
2012年，陳玲玲帶領科研團隊與合作者一起，率先發現并鑒定出一類新型長非編碼RNA，驗證了她的猜想。這類RNA兩端既沒有“帽子”，也沒有“尾巴”，而是帶有一種能形成特定結構的小核仁RNA，被命名為sno-lncRNAs。
2016年，他們又發現另一種新型長非編碼RNA。與“掐頭去尾”的sno-lncRNAs不同，這種RNA分子帶有和mRNA末端相同的“尾巴”結構，但頭部的“帽子”則被小核仁RNA所替代，被命名為SPA。
這兩類長非編碼RNA都為揭開小胖威利綜合征的病理機制提供了新思路。最近，陳玲玲團隊又開發了針對sno-lncRNA的小胖威利綜合征早期診斷新方法，為其早檢查、早干預提供了重要的技術支持。
此后，在杰青項目的支持下，陳玲玲在已有新發現的基礎上，繼續“獨辟蹊徑”地開展長非編碼RNA相關科學探索。在此期間，她帶領團隊通過耦聯長非編碼RNA的亞細胞定位與功能，發現長非編碼RNA功能的進化不保守性；發現了sno-lncRNA家族新成員“SLERT”定位于細胞核仁，并揭示其通過“分子伴侶”形式參與RNA聚合酶I轉錄的調控。這是科學家首次在人類細胞中發現可調控RNA聚合酶I轉錄的長非編碼RNA。
與此同時，陳玲玲深入研究了由長非編碼RNA深度參與的細胞核亞結構的精細組裝過程與功能調控機理，著重解析了細胞核仁的精細三維構象，發現了由相分離調控的5’端前體核糖體RNA（rRNA）篩選機制以及新的參與3’端前體rRNA加工和早期發育的核仁亞結構，并將其命名為致密纖維中心外層（PDFC）。這些工作將對細胞核仁結構與功能的認知推向新的高度。
基于前期發現的環形RNAsno-lncRNA新家族，陳玲玲帶領科研團隊系統闡明了環形RNA加工、折疊和降解特性。“環形RNA具有治療自身免疫疾病的潛力。”陳玲玲表示。
此外，他們還開發應用了一系列新興研究工具和技術。陳玲玲介紹，這些技術有利于人們更快地發現細胞、組織和物種特異性的RNA異構體，也使人們能從分子二級結構、精準亞細胞定位等多個角度深入解析長非編碼RNA的作用模式。
自我驅動
行走在長非編碼RNA的科研之路上，陳玲玲時常覺得很幸運。杰青項目的支持，給了她開展自由探索的信心和條件，讓她能夠鉚足勁兒攀登科學高峰。
當然，這也離不開熱愛和好奇心的自我驅動。在陳玲玲看來，實驗室這方小天地里裝著她探索未知世界的大夢想。日復一日的實驗不是刻意的“堅守”，而是自然而然的日常生活。“當你喜歡一件事情的時候，就不會覺得累，精力和時間都會很自然地投入其中。”她這樣描述科研工作。
從2024年開始，杰青項目將對上一年底資助期滿的項目開展分級評價，擇優遴選不超過20%的優秀項目給予第二個5年滾動支持，資助強度加倍達到800萬元；資助期滿后，再擇優遴選不超過50%的優秀項目給予第三個5年1600萬元的資助。
對此，作為一位“老”杰青項目資助獲得者，陳玲玲很羨慕有機會獲得滾動支持的學者。她認為，新措施與自我驅動好比硬幣的兩面，激勵有志向的優秀科學家不斷進取，“內外兼修”產出最優秀的研究成果。
陳玲玲的這種自我驅動深深影響了課題組的年輕人。學生可以自由決定什么時候加班加點干、什么時候歇一會兒。自我驅動如同一種無形的力量，操控著科研工作的節奏。“我很享受這樣的師生相處方式。”她說。
每位成員的自我驅動形成整個團隊的合力，推動他們深耕長非編碼RNA領域。在他們看來，生命科學領域的基礎研究成果，不僅要以解決重大科學問題為目標，也要努力為人類健康保駕護航，為發展新質生產力提供源源不斷的動能。
杰青項目結題后，他們仍然一如既往地探索未知RNA的功能與作用機制，并開展相關轉化應用研究。例如，研究過程中發現的環形RNA相較于線性RNA，具有穩定性、特殊折疊和低免疫原性等特征，有望發展新型基于環形RNA的適配體和基因表達新平臺，助力新型RNA生物醫藥研發。
此外，作為一位女性科研人員，陳玲玲的感受是，女性需要更大的智慧去承擔各種各樣的社會責任，在任何時候都不輕言放棄。
她為杰青項目將女性科研人員的申請年齡放寬到48歲“點贊”。“這是一個積極信號。”陳玲玲表示，“大到社會、單位，小到團隊、課題組，要給予女性更多關愛。這不僅是一種信任，也是一種尊重。”
面向未來，陳玲玲表示，對長非編碼RNA的探索永無止境。“第三代長讀碼RNA測序技術、超高分辨率顯微成像技術以及基因編輯和堿基編輯器技術的發展，正為解析RNA作用的新機制與基于原創理論的RNA新應用帶來機遇。”她表示，“時不我待，我們要發揚敢為人先的精神，全力搶占這一領域的科技制高點。”■
《科學新聞》 (科學新聞2024年8月刊 封面)