沒有人懷疑盡早診斷癌癥的價(jià)值，然而有時(shí)候其重要性被低估了。藥理學(xué)家David Crosby是英國癌癥研究中心預(yù)防和早期檢測研究的負(fù)責(zé)人，他和同事都強(qiáng)調(diào)了早期檢測對(duì)治療效果的影響：“57%的肺癌患者診斷為I期時(shí)可存活5年或更長時(shí)間，而在診斷為IV期時(shí)只有3%的患者可存活5年或更長時(shí)間。”
盡管現(xiàn)有的癌癥篩查工具有所幫助，但只有當(dāng)人們使用它們時(shí)才能獲益。例如，低輻射計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）可以發(fā)現(xiàn)肺癌，但正如北卡羅來納大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授Sam Cykert指出的：“到目前為止，美國肺癌死亡率最高的是黑人男性，他們幾乎從未做過CT檢查。”
作為每隔幾年常規(guī)檢查的一部分——通過簡單的血液檢查，更多人可能會(huì)接受結(jié)腸癌和其他癌癥的篩查。“如今，大多數(shù)癌癥都發(fā)現(xiàn)得太晚了，結(jié)果往往是致命的，因?yàn)榇蠖鄶?shù)致命的癌癥都沒有可用的篩查測試。”位于加州門洛帕克的生物技術(shù)公司GRAIL的首席醫(yī)療官兼對(duì)外事務(wù)主管Josh Ofman表示，“目前指南推薦的篩查是至關(guān)重要的，但在美國，它們只涵蓋5種癌癥，一次只篩查一種。”
盡早發(fā)現(xiàn)癌癥會(huì)帶來更好的結(jié)果，但這取決于簡單而準(zhǔn)確的篩查方法。腫瘤學(xué)離這個(gè)目標(biāo)還有多遠(yuǎn)？
微量標(biāo)記物
對(duì)于血癌來說，癌細(xì)胞相對(duì)容易接觸和識(shí)別——就像在顯微鏡下觀察一樣簡單，至少對(duì)一位經(jīng)驗(yàn)豐富的病理學(xué)家來說是這樣。對(duì)于實(shí)體瘤來說，情況并非如此，但血液中確實(shí)存在這些癌癥的跡象。
腫瘤會(huì)丟失DNA片段，但在血液中很難找到。在癌癥患者血液中的游離DNA中，循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）可能只占0.1%。一旦提取出來，就可以分析ctDNA——通常是用下一代測序（NGS）進(jìn)行修飾，比如單核苷酸變異、插入—刪除突變和拷貝數(shù)變異。ctDNA中的這些變化攜帶了導(dǎo)致這種變化的癌癥類型信息，這是最先進(jìn)的癌癥篩查測試在血液樣本中尋找的東西。
例如，遠(yuǎn)基因開發(fā)了PanSeer檢測方法，該方法使用NGS檢測ctDNA甲基化的腫瘤特異性模式。復(fù)旦大學(xué)遺傳學(xué)家金力和同事將PanSeer應(yīng)用于605名無癥狀患者的血液樣本，其中包括191名在樣本采集4年內(nèi)被診斷為癌癥的患者。科學(xué)家們報(bào)告稱：“PanSeer方法在95%的無癥狀患者中檢測到癌癥，這些患者后來都被確診……這些結(jié)果表明，癌癥的無創(chuàng)檢測可以比現(xiàn)行護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)提前4年。”
腫瘤學(xué)家希望在定期檢查中進(jìn)行早期檢測，許多公司也希望實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。
結(jié)腸癌的挑戰(zhàn)
Cykert指出，沒有保險(xiǎn)的人很難進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查。也許基于血液的結(jié)腸癌檢測更容易獲得，也更便宜。這正是Guardant Health希望提供的。
電氣工程師、Guardant Health聯(lián)合創(chuàng)始人兼總裁AmirAli Talasaz表示，他們已經(jīng)測試了超過15萬名患者的血液樣本，并“觀察了腫瘤DNA從實(shí)體腫瘤脫落”。根據(jù)這項(xiàng)工作，Guardant Health最近推出了一種檢測早期結(jié)直腸癌的方法。
“我們化學(xué)的前端是自制技術(shù)。”Talasaz說，“取一管血液，分離血漿和游離DNA，然后在一次分析中，我們發(fā)現(xiàn)了序列和甲基化特征。”該分析利用條形碼標(biāo)記甲基化DNA，然后應(yīng)用NGS。正如Talasaz所說：“技術(shù)之美在于化驗(yàn)。自制技術(shù)將NGS的準(zhǔn)確度提高了幾個(gè)數(shù)量級(jí)。”
這是一個(gè)是或否的測試。患者的樣本要么是ctDNA陽性，要么不是。Talasaz表示，該公司的數(shù)據(jù)表明，該測試的特異性為91%。
多路技術(shù)篩查
針對(duì)特定類型癌癥的檢測在腫瘤學(xué)中占有一席之地，這些血液檢測遵循傳統(tǒng)的前列腺特異性抗原（PSA）檢測前列腺癌和乳房X光檢測乳腺癌。然而，一些公司希望在一次試驗(yàn)中檢測多種癌癥。
位于馬薩諸塞州劍橋市的精確科學(xué)公司Thrive的技術(shù)評(píng)估副總裁兼聯(lián)合創(chuàng)始人Isaac Kinde說，他們的血液檢測分析了大約2000個(gè)ctDNA堿基對(duì)的突變，以篩查多種癌癥。Kinde稱這些是“癌癥中最常見的突變區(qū)域”。該公司研發(fā)的測試技術(shù)CancerSEEK能尋找?guī)追N與癌癥相關(guān)的蛋白質(zhì)。
正如Kinde解釋的那樣：“我們的測試原型版本被用于實(shí)時(shí)檢測癌癥（在1萬名不知道自己患有癌癥的女性中），然后更早地進(jìn)行干預(yù)。”他補(bǔ)充說：“對(duì)不同類型癌癥的檢測敏感性因生物學(xué)而有所不同。”也就是說，一些實(shí)體癌比其他癌癥釋放更多的ctDNA，或者更少的ctDNA會(huì)進(jìn)入血液，這將影響任何基于ctDNA的檢測的敏感性。
扭轉(zhuǎn)曲線
其他多種癌癥篩查工具也在開發(fā)之中，其中之一就是GRAIL公司的Galleri檢測。“在臨床研究中，Galleri的早期版本能檢測出50多種癌癥——其中超過45種目前不推薦篩查——假陽性率低于1%。”Ofman表示，“當(dāng)檢測到癌癥信號(hào)時(shí)，Galleri測試還能通過一次抽血精確定位癌癥信號(hào)在體內(nèi)的起源位置。”
GRAIL公司的技術(shù)使用人工智能和機(jī)器學(xué)習(xí)來分析患者血液中游離DNA的數(shù)據(jù)。Ofman說，這項(xiàng)分析“檢查了DNA甲基化的模式，以識(shí)別區(qū)分癌癥與非癌癥的特征，并有助于區(qū)分不同類型的癌癥”。
通過在早期階段檢測出多種癌癥，Ofman相信“我們可以扭轉(zhuǎn)癌癥死亡率曲線”。有一些證據(jù)表明這是可能的。
例如，GRAIL公司的PATHFINDER研究正在評(píng)估其技術(shù)在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用，腫瘤學(xué)家使用GRAIL公司技術(shù)檢測了50多種癌癥的血液信號(hào)。位于猶他州的山間醫(yī)療保健公司的精準(zhǔn)醫(yī)療項(xiàng)目Intermountain precision Genomics是該研究的一個(gè)試驗(yàn)點(diǎn)。正如該公司腫瘤學(xué)家、精準(zhǔn)醫(yī)療和學(xué)術(shù)主管Lincoln Nadauld解釋的那樣：“當(dāng)檢測到陽性信號(hào)時(shí)，對(duì)這些患者進(jìn)行檢查，我們發(fā)現(xiàn)了癌癥。”
與日俱增的計(jì)算
在癌癥篩查中收集的大量數(shù)據(jù)以及對(duì)其進(jìn)行快速分析的需求帶來巨大挑戰(zhàn)。為了解決這些問題，一些公司尋求與計(jì)算專家合作。
在中國，數(shù)字病理學(xué)公司寧波江豐生物信息技術(shù)公司（KFBio）與總部位于加州圣克拉拉的英特爾科技公司合作篩查宮頸癌。KFBio沒有使用血液樣本，而是將從巴氏涂片中獲得的液體細(xì)胞學(xué)標(biāo)本切片制成圖像，英特爾公司正在幫助分析圖像。英特爾健康與生命科學(xué)人工智能全球主管、美國國立衛(wèi)生研究院人工智能顧問Prashant Shah指出，這些幻燈片以40000×40000像素掃描，得到的16億像素包含了大量信息。
其目的是盡可能快速準(zhǔn)確地分析這些切片。利用英特爾的技術(shù)和專業(yè)知識(shí)，該公司的分析速度提高了8.4倍。除了速度，基于人工智能的模型還必須在不同的計(jì)算機(jī)上運(yùn)行。運(yùn)行分析切片的模型需要巨大的計(jì)算機(jī)內(nèi)存。“使用基于Xeon的服務(wù)器并使用OpenVINO優(yōu)化神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法，我們創(chuàng)建了一個(gè)可以在小型和大型硬件上高效運(yùn)行的解決方案。”Shah表示。這對(duì)于在世界各地使用篩查工具是必要的。
當(dāng)使用患者的數(shù)據(jù)時(shí)，必須考慮篩查之外的問題。英特爾公司還與賓夕法尼亞大學(xué)的佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院合作，訓(xùn)練基于人工智能的腦腫瘤模型。要做到高精度，需要跨機(jī)構(gòu)匯集大量數(shù)據(jù)，但對(duì)于安全和隱私方面的擔(dān)憂減少了診所和醫(yī)院的參與數(shù)量，這是因?yàn)閭鹘y(tǒng)的ML模型在一個(gè)集中位置收集數(shù)據(jù)進(jìn)行計(jì)算。但有更好的方法可以做到這一點(diǎn)。“聯(lián)合學(xué)習(xí)分割了訓(xùn)練的一部分，因此它發(fā)生在每個(gè)所有者的數(shù)據(jù)上，將學(xué)習(xí)或模型共享到一個(gè)中心位置，并將所有模型組合在一個(gè)聚合視圖中。”英特爾研究院安全解決方案實(shí)驗(yàn)室首席工程師和安全情報(bào)組經(jīng)理Jason Martin解釋道，“然后，全球訓(xùn)練的模型返回到這些地點(diǎn)，這是一個(gè)持續(xù)的循環(huán)。”因此，收集數(shù)據(jù)的診所或醫(yī)院無需讓其他人看到這些數(shù)據(jù)。
Martin指出，他與賓夕法尼亞大學(xué)的研究達(dá)到了“傳統(tǒng)方法準(zhǔn)確性的99%”，這也使使用更多數(shù)據(jù)來訓(xùn)練模型成為可能。通過傳統(tǒng)方法，賓夕法尼亞大學(xué)可以提供大約500名腦瘤患者的數(shù)據(jù)；通過采用聯(lián)合方法建立29個(gè)機(jī)構(gòu)，每個(gè)機(jī)構(gòu)提供超過1000名患者的數(shù)據(jù)。最終，這個(gè)人工智能驅(qū)動(dòng)的模型可以查看患者的大腦數(shù)據(jù)，掃描其關(guān)注的區(qū)域，并快速指導(dǎo)病理學(xué)家找到任何需要關(guān)注的細(xì)胞。
更多方法
無論篩查技術(shù)取得多大進(jìn)步，它都不是治療癌癥的唯一手段。行為上的改變也必須得到鼓勵(lì)。
根據(jù)美國國家癌癥研究所（NCI）的說法，“吸煙、營養(yǎng)不良和缺乏體育鍛煉是與許多常見癌癥的發(fā)展有關(guān)的一些人類行為。”盡管NCI指出，吸煙導(dǎo)致了美國30%或更多的癌癥死亡，但它也報(bào)告稱，“自1992年以來，成年人吸煙的流行率穩(wěn)步下降”，并且“12~17歲兒童和青少年中的吸煙人數(shù)自2010年開始迅速下降”。
盡管普通人群正在減少致癌行為，但這并不能預(yù)防所有癌癥。因此，盡管有最先進(jìn)的預(yù)防方案，篩查仍然至關(guān)重要——但參與程度可以提高。正如美國癌癥協(xié)會(huì)所言：“有關(guān)癌癥篩查障礙的研究表明，公共政策、組織系統(tǒng)和實(shí)踐環(huán)境、臨床醫(yī)生以及患者本身等多種因素都會(huì)影響癌癥篩查，針對(duì)這些因素采取一系列不同的干預(yù)措施可以改善癌癥篩查率。”
大步向前
Nadauld認(rèn)為，癌癥篩查是未來醫(yī)療保健的標(biāo)準(zhǔn)組成部分。“我預(yù)見患者來進(jìn)行健康檢查。例如，當(dāng)他們檢查膽固醇時(shí)，也會(huì)進(jìn)行血液測試，看看是否患有數(shù)十種不同類型癌癥中的一種。”
對(duì)他和許多同事來說，正在開發(fā)的篩查測試的前景是驚人的。Nadauld說：“作為一名醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)家，我一直渴望這種測試。”
毫無疑問，復(fù)雜的癌癥篩查有很多好處，但后續(xù)問題也很重要。“即使是接受了癌癥篩查的人，也可能在治療道路上被遺漏。”Cykert解釋道，“這需要一個(gè)系統(tǒng)——執(zhí)行檢測，訓(xùn)練人們解釋檢測及治療方案，并確保患者得到治療。”
總的來說，有效抗擊癌癥取決于多方面因素的綜合。從擴(kuò)大預(yù)防力度到開發(fā)更準(zhǔn)確、更有效的篩查和治療方法，這需要整個(gè)醫(yī)療保健系統(tǒng)來降低癌癥的發(fā)病率并改善結(jié)果。無論生活方式如何改善，無論減少多少致癌物質(zhì)在環(huán)境中的暴露，癌癥篩查仍將在醫(yī)療保健中發(fā)揮基本作用，讓這些測試更加有效的承諾將影響全世界的人。■
參考文獻(xiàn)
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5. American Cancer Society, "Cancer Prevention & Early Detection: Facts & Figures 2019-2020" (2020), https://www.cancer.org/content/dam/cancer-org/research/cancer-facts-and-....
Mike May是美國佛羅里達(dá)州的自由撰稿人和編輯。
鳴謝：“原文由美國科學(xué)促進(jìn)會(huì)（www.aaas.org）發(fā)布在2021年3月26日《科學(xué)》雜志”。官方英文版請(qǐng)見https://www.science.org/content/article/catching-cancer-extremely-early。