多年前，美國炎癥與膿毒癥研究領域頂級機構——Feinstein醫學研究所的掌門人Kevin Tracey記住了一名中國學生的名字——呂奔，來自中南大學湘雅醫學院。
當時，孤傲的Kevin以沒有時間帶學生為由，拒絕了呂奔的博士申請。呂奔盯著他，毫無怯意地說道：“你近兩三年缺乏頂尖級科研成果，就是因為沒有招收像我這樣的學生。”
Kevin十分詫異，破天荒地留下了呂奔。當然，他也從未后悔過這個決定。
今年39歲的呂奔是臨床醫學—免疫學雙博士，也是臨床、科研雙肩挑的醫師科學家。回國這十年，他一直在和膿毒癥死磕。
這種綜合征的可怕之處在于，它要求人體自身的免疫系統既不能激進也不能懈怠，否則只有死路一條。
呂奔要解決的，就是讓膿毒癥患者恢復免疫系統的“穩態”。然而，為攻克這個世界級難題，他又要在自己的科研領域，不斷打破“穩態”、另辟蹊徑。
9月13日“世界膿毒癥日”，現任中南大學湘雅三醫院教授的呂奔接到“科學探索獎”秘書處的通知，成為該獎項醫學科學領域首批獲獎人。
“探索不就是要打破‘穩態’嗎？”呂奔說，“感覺背后又多了一股力量把我往前推。”
膿毒癥里的“中庸之道”
呂奔給很多人解釋過，什么是膿毒癥。
他總是上來先問大家兩個問題：你知道醫院死亡率最靠前的病癥是哪些嗎？醫療費用最靠前的病癥又是哪些？
膿毒癥就名列其中，但大多數人都沒有聽過這個名字。只有那些熟悉重癥科的患者和家屬才能體會到，這種病癥有多兇險、致死率有多高。
膿毒癥是人體對感染的反應失調，從而造成危及生命的器官功能損害。全球每年約有5000萬膿毒癥病例，1100萬病例死亡。
在湘雅醫院實習時，呂奔經常看到ICU里的醫生對膿毒癥患者插管、上呼吸機，一頓操作。可不出一周，家屬掏空了腰包，病人還是走了。
這究竟是為什么？“膿毒癥是一種很矛盾的病癥。”呂奔說。
那些感染患者，如果自身免疫系統的反應過于迅猛，往往會出現多器官衰竭；可如果免疫系統反應不足，生命還來不及抗爭，就可能匆匆消逝。
很多時候，患者只能祈禱自己的身體能以正確方式來應對感染。而醫生，除了提供一些支持性的治療措施外，能做的非常有限。
“所以，攻克膿毒癥，本質上是要讓人體自身免疫系統在矛盾中達到一種平衡，不偏不倚。”
呂奔認為，“這特別像中國人講的‘中庸之道’，是一種‘度’的哲學，要讓機體內的環境保持一種穩態”。
要想保持穩態，就得找到導致免疫系統失控的原因，從而遏制住它。這個問題也是重癥醫學領域的“必爭之地”。
“做科研，就是要挑最重要的、最難的問題來解決。”呂奔是那種從小寧可必答題扣分，也要拼命把附加題做對的學生。膿毒癥問題就特別適合他。
然而，還是一名醫學生的呂奔剛踏足膿毒癥的“迷霧森林”，觸到的就是“谷底”。
上世紀80年代，國外科學家發現“炎癥因子風暴”是膿毒癥炎癥反應致死的罪魁禍首。
到了上世紀90年代末，諾貝爾生理學或醫學獎得主Bruce Beutle開發出了一種融合蛋白分子——腫瘤壞死因子（TNF）拮抗劑，通過抑制TNF可以起到控制炎癥、阻斷病情進展的作用。正是購買了這項專利技術，制藥公司將其開發成了后來大名鼎鼎的生物制劑——恩利。
遺憾的是，恩利對于治療類風濕性關節炎和強直性脊柱炎等自身免疫疾病都有奇效，唯獨對膿毒癥不起作用，根本不能降低患者死亡率。
在攻讀臨床醫學學位期間，呂奔就訓練自己閱讀了大量文獻，因此他知道，炎癥因子這條路雖然走的人很多，但也到頭了。
“如果不是炎癥因子導致的機體死亡，那么到底是什么引起了患者死亡？”還未正式走上科研這條路，呂奔就對這個問題產生了強烈的興趣。
保持臨床和科研之間的“穩態”
膿毒癥致死機制研究的轉折在中科院院士、北京生命科學研究所研究員邵峰團隊的努力下出現了。
他們發現，半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白水解酶-11（Caspase-11）活化所介導的細胞焦亡，在膿毒癥致死中扮演了重要角色。
細胞焦亡是細胞程序性死亡的一種。在膿毒癥中，它是早期炎癥致死的起始階段。呂奔緊緊抓住這個重要線索，想要找到細胞焦亡與機體死亡之間的關鍵環節。
經常跟患者打交道的呂奔，在臨床上注意到了一個現象：膿毒癥患者時常伴有一種并發癥——凝血功能障礙，也叫彌散性血管內凝血（DIC）。
DIC一旦發生，眼看著病人的微循環中到處都是血栓，嚴重堵塞血管，直到組織供氧、供血不足，造成臟器功能衰竭，呂奔總有一種深深的無力感。“這樣的病人基本沒有活路。”
病例積累多了，呂奔的聯想思維也開始瘋狂運轉起來。“既然DIC直接導致了膿毒癥高死亡率，細胞焦亡會不會與血栓事件有關？”
在呂奔之前，從未有人把這兩者聯系到一起。因此，他必須拿出確鑿的證據。
最終的實驗結果發現，是一種高遷移率族蛋白B1（HMGB1）啟動了凝血系統的活化，這是細胞焦亡導致DIC從而造成機體死亡的重要機制。
“這是一項出乎意料的重要突破，深入揭示了凝血與免疫之間的內在聯系。”國際血栓領域權威專家Wolfram Ruf曾在評述中這樣寫道。
呂奔把這次驚喜的發現歸因于自己是一個實踐派，“我習慣在臨床中觀察和總結”。
事實上，就在“科學探索獎”答辯過程中，評審人也很想知道，呂奔怎么看待臨床和科研的關系、兩者該如何平衡。
這就好像是免疫系統的“穩態”問題。而這個問題，也問到了呂奔的心坎上。
“臨床和科研的關系不像免疫系統要求絕對的折中、平衡，但它們之間是需要緊密互動的。”呂奔說，“我最滿意的幾個研究發現，無一例外都是從臨床中得到的靈感和啟發。”
于是，呂奔興奮地給記者講起他近期最“得意”的一個發現。
在ICU里，有一種病癥和膿毒癥非常相似，且同樣是個“謎”。它就是我們常說的重度中暑，也叫熱射病。
熱射病人通常會有全身炎癥反應，也會出現DIC以及臟器功能衰竭，死亡率超過60%。
“過去，醫學界一直認為是高體溫通過物理性損傷導致了臟器功能衰竭，從而造成機體死亡。”但呂奔始終不解，醫生就算第一時間為高體溫病人迅速降溫，還是無法阻斷熱射病的進程。
“既然在臨床上相似，它們在致病機制上有沒有共性？”呂奔又一次聯想到了細胞程序性死亡，結果“一擊即中”。
他發現，高體溫通過受體相互作用蛋白激酶3（RIPK3）途徑會誘發多種細胞程序性死亡，進而導致DIC與多臟器損傷。如果敲除RIPK3基因，就能防止高體溫誘發的炎癥反應、DIC、多臟器損傷與死亡。
“熱”，確實會死人，但死亡的直接原因卻并不是“熱”。呂奔獨創性地找到了溫度感應、細胞程序性死亡、DIC與臟器功能衰竭之間的內在聯系，這是熱射病等危重癥的防治從未有過的全新思路。
“如果你只待在實驗室，那么你看到的很可能只是一個又一個科學問題。”呂奔覺得，醫學是一門真實世界的學問，它遠比在實驗室和文獻里看到的要復雜。“而且，醫學的終極目標也不是為了解決科學問題，而是為了治病救人。”
“我們觀察每一名患者，了解他們真實的需求，能調動起許多感知觸角。保持對人、對疾病的敏感，真的能打開我們做基礎研究的很多思路。”呂奔說，每一個醫學難題的背后都帶著生命的“祈求”。所以，當被問及如何保持臨床和科研之間的“穩態”時，呂奔的回答是——看見生命、尊重生命。
不僅如此，臨床、科研緊密連接的思維，也讓呂奔的科研帶著一種“實用主義”風格。
到目前為止，膿毒癥在全球新藥研發領域堪稱最難適應癥之一。“我們是不是能從老藥中篩出一些便宜又好用的？”這是呂奔反復思考的問題。
在呂奔沿著HMGB1-Caspase-11途徑尋找抑制劑時，他有了一個意外發現。有一種臨床上很常用的抗凝藥物——肝素，如果小劑量應用，可以有選擇性地抑制Caspase-11的活化，有效阻斷Caspase-11介導的細胞焦亡。
目前，呂奔團隊已經在動物實驗中取得了重要進展，他希望能盡早在臨床上驗證用肝素靶向拮抗炎癥反應。“相比研發一種新藥需要花費的時間成本和金錢成本，一種便宜又有效的老藥也許更是患者所需要的。”
打破科研思維的“穩態”
接受采訪時的呂奔溫潤隨和，聊著聊著就會笑起來。很難想象他曾當面“叫板”大牛導師。
2008年，已經在國內拿到臨床醫學博士學位的呂奔來到美國Feinstein醫學研究所讀博，掌門人Kevin Tracey正是“炎癥因子理論”的創始人之一。
Kevin似乎是第一次見到如此不按常理出牌的學生。于是，他給了呂奔5分鐘，讓他說出必須留下的理由。
“首先我很勤奮；其次，盡管我學的是臨床醫學，但學生階段閱讀了大量相關領域最重要、最前沿的文獻，對這個領域重要科學家的工作諳熟于心。加入你的團隊，我就是奔著重大原創發現來的……”呂奔一股腦兒把話“吐”了出來。
敢于挑戰權威，甚至帶著一種孤勇，這樣的呂奔讓Kevin非常好奇。當時已經很少帶學生的Kevin破例留下了他。
在Kevin團隊的5年，呂奔學到最多的就是做科研一定要充分發揮自己的想象力，要打破科研思維的“穩態”，千萬不要被過去的路徑、方法所束縛。
呂奔博士快畢業時，很多研究團隊都對HMGB1這個物質很感興趣，因為它會參與多種疾病的發生發展。于是，科學家找了它很多的釋放路徑。可呂奔認為，這些路徑歸根結底都屬于同一種類型和方向，只有他覺得這個方向不對。
后來，呂奔另辟蹊徑，終于發現是蛋白激酶R（PKR）促進了HMGB1的釋放，后者才具有重要的免疫調節功能。蛋白激酶R也被業界看作是很重要的藥物靶點。
正是憑借這個發現，呂奔打破了美國紐約地區博士研究生的成果紀錄，連續在國際頂尖學術期刊《自然》和美國《國家科學院院刊》上發表原創性科研成果。
后來，Kevin幾乎每年一封郵件，讓呂奔推薦優秀的中國學生去他那里。“應該是我讓他覺得很滿意吧。”呂奔笑著說。
呂奔在美國見到過很多學者，尤其是一些諾貝爾獎得主，“他們都有一個特質，一定要做別人沒有做過的東西”。
至于怎樣才能做出別人沒做過的東西，呂奔的經驗之一就是保持思考的習慣。
小時候，呂奔的身上并沒有那種經常考滿分的學霸人設。他常常會因為“想多了”而丟掉一些不該丟掉的分數，但這并不意味著他就做不好科研。“你也不知道什么時候，那些奇奇怪怪的想法可能就會啟發你解決科學問題的思路。”
現在，呂奔還是經常會一邊洗澡，一邊不著邊際地胡思亂想。
比如有一天他突然想到，在制備熱射病小鼠模型時發現小鼠的耐熱性比人要差得多，因為它的“溫度感受器”更敏感，所以，人其實更不容易中暑。“這是不是因為人類在演化過程中總是白天勞作，所以對溫度的適應性更強？那么，隨著環境、氣候的變化，許多適應能力不如人類的物種，就會更快消失……”
其實，呂奔也不知道，這個想法的盡頭在哪里。“這個問題好像跟比較生物學、演化生物學有關吧。”呂奔像是在回答，又像是在提問。
“‘科學探索獎’就應該鼓勵年輕人天馬行空、發散思維。”談到這里，呂奔很認真地說，“好像我的氣質和這個獎還是相符的。”
只不過，現在留給呂奔胡思亂想的時間確實不是很多。呂奔不僅是一名醫生、科研工作者，同時還兼任中南大學醫院管理處處長、湘雅醫學院副院長、湘雅三醫院副院長這些管理崗位職務。
有人疑惑：呂奔的時間從哪兒來？他本人卻比較坦然。
“科研帶給我的思維訓練，讓我能抓住很多問題的共性特征。”呂奔認為，管理和科研都要掌握時間分配和人員分配的藝術，永遠明確自己的主要目標，合理規劃時間，把團隊的積極性調整到最大，力爭發揮每一名成員的優勢。
當然，代價也是顯而易見的。呂奔每天8點半到崗，午休時間用來開組會，下班后到晚上12點集中閱讀文獻，上下班或者出差路上隨時跟學生交流研究進展。
“工作、學習要選有挑戰的做，但生活要穩、要簡單，把不必要的社交、娛樂休閑統統丟掉，你的時間就回來了。”■