在過去的五年里，隨著幾項針對阿爾茨海默病藥物的大型臨床試驗的失敗，該領域得出了一個明確的結論：一旦患者已經表現出早期癡呆癥的癥狀，這些方法對減緩疾病的進程毫無作用，更不用說逆轉了。
“我們現在認為這種疾病是在25年左右的時間里發展起來的，”華盛頓大學圣路易斯醫學院認知神經學家Eric McDade表示，他參與了一項為期11年的觀察性研究，研究對象是500名具有早發性阿爾茨海默病風險的遺傳突變患者。
失敗的試驗，以及人們逐漸意識到該疾病會持續幾十年，已經把整個領域重置——開發和測試可以更早使用的干預措施，發現淀粉樣蛋白錯誤折疊和tau蛋白以外的新靶點，并資助大型、跨學科的大數據合作。
在神經炎癥作用的理解、新的生物標志物和研究工具方面取得的進展，以及大量研究資金的涌入，意味著現在是進軍阿爾茨海默病領域的好時機。正如歷史所表明的那樣，沒有任何簡單的答案，只有通過大規模的合作才能取得進展，而這些合作需要大量的團隊合作和堅持不懈的毅力。
“大多數考慮過淀粉樣蛋白在阿爾茨海默病中作用的人都知道，我們還需要確定不同的干預方式，”同時兼任顯性遺傳阿爾茨海默病網絡試驗單元（DIAN-TU）副主任的McDade說。DIAN-TU是一個全球性的合作項目，其將研究獨特的早發型疾病高風險人群的研究人員聯系在一起。“現在是進行阿爾茨海默病研究的最佳時機。”
多方面的疾病，多種方法
全世界有4700萬人患有阿爾茨海默病及相關的癡呆癥，預計這個數字在未來20年內將翻一番。到目前為止，衰老是罹患阿爾茨海默病的最大風險因素——如果每個人都活到85歲，每兩個人中就有一人會患癡呆癥。迄今為止，阿爾茨海默病的研究和藥物發現大部分都集中在淀粉樣蛋白錯誤折疊和tau蛋白上，它們在大腦中聚集形成斑塊（淀粉樣蛋白）和纏結（tau蛋白）。但身體清除黏性蛋白質的嘗試也可能起作用或導致神經退化。藥物試驗幾乎完全尋求使用針對這兩種蛋白質的抗體，試圖攻擊和清除錯誤折疊形式或清除可溶性形式，或抑制產生不良多肽的酶。
位于馬薩諸塞州劍橋市的諾華公司神經科學全球主管Ricardo Dolmetsch對該領域的失敗持樂觀態度，他認為這代表著對阿爾茨海默病的理解取得了重大飛躍。“我們從這些試驗中學到了很多，我們衡量疾病進展的能力也越來越強，”他說。“現在有很多真正令人興奮的實驗要做。”
由于這些實驗涉及生物醫學科學的幾乎所有可以想象到的角落，因此任何具有生物學或臨床背景，甚至在工程和計算科學方面受過培訓的研究人員都能找到進入阿爾茨海默病研究的方法。僅僅具有神經科學和蛋白質折疊方面的專業知識不再是理想的，甚至不再是絕對需要的。
“從職業角度來說，這是非常令人興奮的，因為我們需要從事生物化學分析和質譜分析的人、遺傳學家、細胞生物學家、病理學家以及從事動物研究的人，”位于圣地亞哥的南加州大學阿爾茨海默病治療研究所（ATRI）主任Paul Aisen表示。
進行中的項目
阿爾茨海默病藥物發現基金會（ADDF）是一家總部位于紐約的非營利性慈善機構，其資助的研究項目體現了多樣性。“我們確實看到了各種不同的治療阿爾茨海默病和相關癡呆癥的方法，”ADDF的科學事務主管Lauren Friedman說。正在探索的領域包括血管系統、表觀遺傳學、神經保護作用、突觸健康、免疫和炎癥以及代謝功能障礙等。
神經炎癥和蛋白質平衡，或細胞內蛋白質的管理，是ADDF產品組合中的熱門研究領域。研究蛋白質穩態的研究人員希望找到增強細胞“垃圾處理”系統的方法，該系統能識別錯誤折疊、凝結的蛋白質，并將其咀嚼以供循環利用。
和其他公司一樣，諾華正在探索炎癥和免疫系統方面的靶點。Dolmetsch指出，該領域剛剛開始對阿爾茨海默病患者大腦中出現的所有激活的炎癥細胞進行分類，并表征它們的各種活動和疲憊狀態。例如，大腦的守護者小膠質細胞衰竭后，開始分泌細胞因子來召集更多的細胞（T細胞、B細胞、巨噬細胞），從而導致慢性炎癥。
這種炎癥對于如手指受傷的臨時反應可能沒問題。但是作為一種慢性狀態，“它在你的大腦中并不能很好地發揮作用，”Dolmetsch說。對于神經炎癥項目，諾華尋找接受過神經科學、免疫學和生物信息學方面交叉培訓的科學家。
位于金斯敦的羅德島大學的喬治和安妮·瑞安神經科學研究所研究了大腦健康中未被充分探索的因素，包括血管系統、免疫學、神經炎癥以及生活方式和環境在阿爾茨海默病和其他神經退行性疾病中的作用。行為神經學家John Robinson致力于研究運動如何在改善或預防阿爾茨海默病中發揮作用的嚙齒動物模型。“阿爾茨海默病的最大風險因素是年齡，”他指出，不幸的是，年齡是無法改變的。“但我們經常說，對心臟有益的東西對大腦也有好處。”
阿爾茨海默病研究的另一個蓬勃發展的領域是用于監測疾病的存在和進展的生物標志物和診斷測試的發展。放射性正電子發射斷層掃描（PET）示蹤劑使醫生能夠對患者大腦中淀粉樣蛋白和tau蛋白進行成像和測量。其他生物標記物可以通過收集腦脊液進行精確測量。然而，這兩種檢查都是侵入性的，而且PET掃描價格很昂貴。
“我們需要一種血液測試，就像我們對膽固醇進行的（那個）檢測一樣，可以在任何醫生的辦公室里快速且便宜地進行，”Friedman說。為了促進這種發展，ADDF與比爾·蓋茨和其他慈善家合作，為診斷加速器項目提供資金。Friedman說，該項目預計在第一輪融資中獲得約1000萬美元。到目前為止，它已經資助了血液測試和檢測視網膜淀粉樣蛋白或血管變化的項目，并正在審查使用智能手機或平板電腦監測疾病跡象或癥狀的數字測試應用程序。
大數據需要大筆資金
專門用于阿爾茨海默病研究的資金水平從未如此之高。“在過去的幾年里，資金有了顯著的增長，”位于馬里蘭州貝塞斯達的國家老齡化研究所（NIA）老年癡呆癥分會會長Laurie Ryan說。他補充道，美國國立衛生研究院專門用于阿爾茨海默病和癡呆相關研究的資金已從2011年的約4.4億美元發展到今年的23億美元。
2012年，美國啟動了《防治阿爾茨海默病國家計劃》，并設定了到2025年治療和預防阿爾茨海默病及相關癡呆癥的目標。為支持國家計劃，美國國立衛生研究院開發了一個研究框架，以便為處于疾病各個階段的個體開發治療方法。美國國立衛生研究院神經科學部戰略發展和伙伴關系辦公室主任Suzana Pentanceska指出，增加的資金和新框架為學術界和小型企業的阿爾茨海默病研究人員帶來了許多機會——從基礎研究、發現研究到治療開發的所有階段。
其中一個機會是加速藥物合作阿爾茨海默病項目（AMP-AD），這是一個公私合作伙伴關系，匯集了6個由NIA資助的學術團隊、4家生物制藥公司和5個非營利組織。由Ryan和Petanceska共同領導的這項為期五年、耗資1.85億美元的合作致力于利用大數據的力量和實現快速數據分享來發現阿爾茨海默病的新療法和生物標志物。
NIA要求通過AMP-AD知識門戶和相關的基于網絡的交互平臺Agora提前發布數據給更廣泛的研究團體，在該平臺上，生物學家可以仔細閱讀一個或多個團隊迄今確定的500個預測目標基因，以及支持這些預測的數據。
領導AMP-AD目標發現部門的負責人Petanceska說，其他實驗室對數據的二次使用并沒有禁令。“這使年輕的研究人員能夠利用單個實驗室需要數年才能產生的資源，”她說。
同樣，ADDF與哈林頓發現研究所建立了合作伙伴關系，幫助學術科學家將他們的好想法轉化為可以在臨床進行測試的藥物。兩年內最多可獲得60萬美元資助的獲得者將與行業顧問建立聯系，以幫助指導他們的研究，通過藥物發現和臨床前階段開發潛在的治療方法。
NIA的另一個創新轉化項目——阿爾茨海默病臨床試驗聯盟（ACTC）于2017年啟動，獲得為期5年近7000萬美元的資助，以加速阿爾茨海默病和相關癡呆癥治療的研究。ACTC幫助擁有新療法的研究人員與美國35個地點的領先的阿爾茨海默病臨床專家建立聯系。該項目首先征求想法，然后，對于那些獲得批準的想法，合作將這些想法發展為NIA R01撥款申請的臨床試驗。
這項工作還促進了具有數據共享要求的開放科學。對于關鍵的臨床試驗，該聯盟的參與者必須在注冊完成后的12個月內提供其患者篩查和隨機化前的數據，并在試驗完成、監管部門批準后或18個月內（以先完成為準）提供其隨機化后的數據和生物樣本。Ryan指出，提供這些數據不僅是對試驗參與者的榮譽，而且為該領域提供了解決極其復雜問題所急需的信息。“這是一種異質性疾病，我們需要盡可能多地關注數據，并盡可能多地集中精力解決問題。”
制藥公司衛材（Eisai）將首批治療阿爾茨海默病的藥物安理申（Aricept）推向市場；衛材還有兩種抗淀粉樣蛋白化合物正在進行III期臨床試驗，并正在投資進行更多的研究。7月，衛材成立了遺傳學引導癡呆癥發現中心，致力于探索性免疫癡呆癥研究。該中心位于馬薩諸塞州劍橋市，將容納130名員工，包括新員工、實習生和博士后，以及位于劍橋的神經科學治療領域的初創公司孵化器。
McDade指出，擁有醫學博士或博士學位的人才短缺。他們受過必要的醫學培訓，能夠進行臨床研究、進行臨床試驗和開發適當的診斷測試。他鼓勵任何對該領域感興趣的、初入職場的研究人員去尋找合作者。“這是非常樂觀的，現在是進入這個領域的時候了。”
青睞：多才多藝
專家表示，隨著阿爾茨海默病研究新途徑的出現，研究人員可能來自各種各樣的生物醫學背景。位于伊利諾斯州芝加哥北部的生物制藥公司AbbVie神經科學開發副總裁Mike Gold指出，他的公司和其他致力于阿爾茨海默病解決方案的公司希望招聘具有分子遺傳學、系統生物學、電生理學、細胞生物學、生物信息學等相關生物學背景的人才。“你有興趣在放射化學發展新的診斷配體嗎？你想研究蛋白質轉化的動物模型嗎？”他問道。“我們有合適的位置給你。”
但這些項目的跨學科和“合作”性質要求初入職場的研究人員也要“鞏固他們的軟技能，”Petanceska說。在大型聯盟中工作的年輕研究人員，如果精通計算生物學家、臨床醫生或藥物發現專家的各種語言，將更適合為項目作出貢獻，并最終領導團隊。Friedman也認為，研究人員必須具有很強的溝通技巧。任何科學家都應該能夠將他們的項目的復雜性以電梯演講的方式歸結為為什么它對資助者、投資者、其他科學家和公眾很重要。
“合作是必不可少的，而且將來更是如此，”Robinson說。他建議研究生和博士后盡早實踐合作的藝術。位于新澤西州伍德克利夫湖的Eisai公司人力資源和企業傳播執行副總裁Neriman Botas表示，練習協作的一種方法是在開會時擁有“初學者的心態”。“這意味著你更多地關注自己不知道的東西，無論你是多么專業，（嘗試）問問題，在尋求他人意見時保持寬容和尊重。”
同樣，諾華公司的招聘人員也在尋找員工的情緒修復力。Dolmetsch說，對于一個大多數事情都失敗并且經常失敗的領域來說，這些是關鍵品質。
Botas鼓勵申請者為“行為面試”做好準備，即準備好故事和案例，展示他們如何在研究生或博士后工作中堅持克服問題的，或者他們如何在團隊中協同工作或借鑒他人的專業知識來完成工作的。
Gold指出，盡管阿爾茨海默病研究人員面臨著高于平均水平的科學挫折，但對他們來說還是需要權衡利弊的。“你可以和那些非凡的人并肩作戰，”他說。“我們需要愿意提出不同想法并嘗試完全不同方法的、有創造力的科學家。這需要有勇氣和冒險精神的人。”■
Kendall Powell 是科羅拉多州拉法葉市的自由科學撰稿人。
鳴謝：“原文由美國科學促進會（www.aaas.org）發布在2019年10月4日《科學》雜志”。官方英文版請見https://www.sciencemag.org/features/2019/10/alzheimers-research-reset。