阿爾茨海默病發病原因多樣，其中遺傳因素是阿爾茨海默病重要的風險因子之一。以65歲為界，阿爾茨海默病可分為早發型及晚發型兩種。其中約62%的早發型阿爾茨海默病有家族史，大部分以常染色體顯性方式遺傳。
隨著分子遺傳學技術的發展，阿爾茨海默病的遺傳學研究也取得了一定進展。目前為止，研究已證明有數十種基因與阿爾茨海默病發病相關，如APP（淀粉樣蛋白前體基因）、PS1（早老基因1）、PS2（早老基因2），以及APOE4（載脂蛋白E-4）等。其中，早發家族型阿爾茨海默病相關的基因主要與 APP、PS1、PS2 有關，最常見的為 PS1 突變。
有專家指出，作為慢性疾病的一種，人群中大部分散發性阿爾茨海默病患者的發病原因尚不明確，目前明確的危險因素多與人們中年期的生活習慣有關，基因所起的作用相當有限。尤其對散發性阿爾茨海默病患者來說，年齡比基因更“危險”。
篩查確定危險基因可預防治療
流行病學數據顯示，早發型阿爾茨海默病的遺傳力高達79%。此前，研究人員通過傳統連鎖分析發現，APP、PS1和PS2基因突變與早發家族型阿爾茨海默病有關。2010版歐洲神經科學協會聯盟診斷指南和2014版歐洲成立的國際工作組診斷指南中均提到，家族聚集性阿爾茨海默病中發現的顯性遺傳突變基因主要位于PS1、PS2、APP基因上。
作為確定性基因，任何攜帶PS1、PS2、APP致病突變基因的人群最終都會發生阿爾茨海默病，且相較于散發性阿爾茨海默病在65歲或之后出現癥狀，這3種基因突變所致的阿爾茨海默病在40歲早期或50歲中期開始出現癥狀。值得注意的是，這類遺傳性的阿爾茨海默病大約只占總患病人數的1%。對絕大部分患者，尤其是晚發性散發病例而言，大量的遺傳易感風險基因有待發現。
一位長期從事阿爾茨海默病研究的專家告訴記者，對確定性基因來說，通過基因檢測篩查阿爾茨海默病是靠譜的。“尤其是對早發家族型阿爾茨海默病患者，通過基因篩查可以在致病基因攜帶者發病前對其進行干預，有希望延緩疾病的發生時間。”該專家說。
然而，也有臨床醫生表示，目前不建議對阿爾茨海默病進行常規基因檢測。“在臨床上，除非有家族型聚集的傾向或家屬有要求，我們才做基因檢測”。
對此，上述專家表示贊同：“不宜強調基因的作用，畢竟絕大多數阿爾茨海默病并不是遺傳性疾病。”由于目前尚無治愈阿爾茨海默病的治療方法，基因檢測的結果對醫療決策沒有實際影響，反而會給基因攜帶者帶來困惑和負擔，因此這類基因檢測通常會應用在阿爾茨海默病的研究中。
特殊的APOE
多項研究表明，APOE基因的多態性與散發性阿爾茨海默病密切關聯，是阿爾茨海默病的易感基因。APOE可通過參與β-淀粉樣蛋白生成、tau蛋白與微管蛋白連接、突觸可塑性及脂質代謝等途徑，影響阿爾茨海默病的發生。
APOE基因位于第19號染色體的長臂，由3種常見的等位基因型編碼產生3種蛋白亞型：APOE2、APOE3和APOE4。其中，APOE4是高風險基因，最早發現于1993年，是發現的第一個阿爾茨海默病風險相關基因。確診的阿爾茨海默病患者中APOE4等位基因型頻率較正常人顯著增高。
APOE3是最常見的基因型，有研究指出，相較于該基因純合子的人群來說，含一個APOE4等位基因的人群患阿爾茨海默病的風險增加3.7倍，含兩個APOE4等位基因的人群會增加12倍的發病風險。而APOE2基因被闡明可以降低阿爾茨海默病的發病風險。
哈爾濱醫科大學附屬第二醫院老年病科主任醫師馬蘭表示，APOE4等位基因作為易感基因與散發性阿爾茨海默病相關聯，較多實驗也發現多數遲發型阿爾茨海默病患者表達1個或多個APOE等位基因。
進一步研究發現，APOE4會使神經細胞膜的穩定性降低，導致神經元纖維纏結和細胞死亡。此外，APOE4的增多還會抑制APOE2和APOE3的功能。
然而，與確定性基因不同，攜帶APOE4基因并不意味著一定會發展成阿爾茨海默病。約15%的健康人攜帶APOE4基因變異，從另一個角度而言，并非所有的APOE4攜帶者都會患病，一些攜帶者在85歲甚至90歲時都不會有認知障礙癥狀。
馬蘭指出，APOE4基因型是輕度認知功能障礙向阿爾茨海默病轉化的危險因素，但APOE4攜帶者不一定會成為阿爾茨海默病患者，且在其他一些癡呆（如額顳葉癡呆、路易體癡呆）中APOE4攜帶率也較高。有研究者發現，大約有40%~65%的阿爾茨海默病人攜帶了APOE4基因。因此，APOE基因的檢測不能作為阿爾茨海默病的診斷依據，僅能提高阿爾茨海默病診斷準確率。
根據美國斯坦福大學醫學院團隊近日發表于《美國醫學會雜志—神經病學》的最新發現，如果同時攜帶另一種klotho基因變異，相當一部分APOE4攜帶者則不會患病。換言之，klotho基因變異可能起到了保護作用，是抵消APOE4影響的候選基因。這一發現為患者風險識別、藥物和療法研發都提供了新洞見。
是什么因素起到了保護作用？研究團隊在動物研究中發現，血液中klotho蛋白含量高預示著長壽，在人類研究中也發現了類似的證據。攜帶一個拷貝的klotho基因變異會增加 klotho蛋白的循環水平，可以防止衰老和認知能力下降。
美國梅奧診所神經科學系主席Guojun Bu評論認為：“這是令人振奮的發現，科學家一直在尋找可以抵消APOE4基因不良影響的其他基因，klotho可能正是其中之一，表現為長壽基因對抗短壽基因。”
值得肯定的是，檢測APOE基因多態性可協助臨床早期評估阿爾茨海默病的患病風險，尤其是預測家族性受檢者的發病幾率。若能早期發現并給予恰當的思維訓練和行為干預，還可延緩阿爾茨海默病進展及并發癥相關死亡的發生。
首個中國AD全基因組測序
2018年2月，香港科技大學深圳研究院“分子神經科學和藥物創新研究孔雀”團隊在《美國國家科學院院刊》發表了國際上首個關于中國阿爾茨海默病人群的全基因組數據。
此前，國際上關于阿爾茨海默病的研究主要集中于高加索人群，尚未有中國人群的全基因組測序數據。鑒于遺傳背景、環境和生活習慣等方面的差異，高加索人群的研究結果并不完全適用于中國人群。
中科院院士、香港科技大學副校長葉玉如聯合復旦大學附屬華山醫院、中科院深圳先進技術研究院、英國倫敦大學學院等團隊，選取了2007~2016年間收集的不同程度阿爾茨海默病患者和對應年齡的健康人群作為研究對象，進行了全基因組測序研究，發現了阿爾茨海默病的新風險基因，如GCH1和KCNJ15基因。
研究團隊在非亞洲人群的阿爾茨海默病患者中也驗證了GCH1和KCNJ15基因的變異與病變的關系，并且發現這兩個基因的變異與阿爾茨海默病患者血漿生物標志物的表達有密切關聯。進一步分析發現，這些阿爾茨海默病風險基因與人體免疫信號存在相互作用，揭示了免疫系統功能失調與阿爾茨海默病病變的關系。
葉玉如表示，此次研究提出了基因變異導致病變的內在生物學機制，對阿爾茨海默病的早診早治和精準醫學研究有重要意義。
上述專家表示，目前，臨床各類疾病均有開展全基因組關聯研究，希望通過基因檢測尋找易感基因、探究疾病的發病機制、相關致病因素及預后。同時，全基因組檢測也有助于相關藥物研發。
專家指出：“考慮到藥物治療的有效性有個體化差異，了解藥物基因組學，可以針對某一臨床疾病基因表型不同的個體采取精準的治療方案。”