在中國，有超過1000萬阿爾茨海默病患者——不僅數量位居全球第一，增速也是全球最快。
65歲以上人群發病率5%；80歲以上發病率超30%；患者平均年齡大幅提前，年輕化趨勢明顯……隨著老齡化加劇，阿爾茨海默病正在給中國造成越來越沉重的社會負擔。
阿爾茨海默病是一套棘手的國際考卷，而中國拿到的考題尤為宏大復雜。面對挑戰，中國正在探索自己的“處方”。
從論文到新藥
2019年9月6日，中科院上海藥物研究所研究員耿美玉帶領的團隊在《細胞研究》發表封面文章——《甘露特鈉治療重塑腸道微生物群，抑制腸道細菌氨基酸型神經炎癥，抑制阿爾茨海默病的進展》。論文指出，一種叫做甘露特鈉（即阿爾茨海默病新型治療藥物“九期一®”，試驗代號：GV-971）的寡糖類物質能通過重塑腸道菌群平衡，抑制腸道菌群特定代謝產物的異常增多，減少外周及中樞炎癥，降低β淀粉樣蛋白沉積和tau蛋白過度磷酸化，改善認知功能障礙。
論文一發布，就引起了各界的廣泛關注。
研究人員利用阿爾茨海默病小鼠模型開展試驗，發現在阿爾茨海默病的進程中，腸道菌群失衡能導致外周血中苯丙氨酸和異亮氨酸的異常增加，進而誘導外周促炎性Th1細胞的分化和增殖，并促進其腦內侵潤。而侵潤入腦的Th1細胞和腦內固有的M1型小膠質細胞共同活化，可導致阿爾茨海默病相關神經炎癥的發生。
與此同時，作者驗證了“九期一®”對阿爾茨海默病轉基因小鼠認知功能障礙的改善作用。研究人員利用水迷宮和Y迷宮試驗證實，阿爾茨海默病模型小鼠接受“九期一®”治療3個月后，認知功能障礙得到明顯改善。同時，在2018年結束的為期36周、多中心、隨機、雙盲、治療輕、中度阿爾茨海默病患者的臨床3期實驗中，“九期一®”能明顯改善輕、中度患者的認知功能障礙。
2019年12月29日，新藥“九期一®”正式在國內上市開售。這是中國科學家原創、中國企業投入、擁有完全自主知識產權的治療阿爾茨海默病新藥，也是自2003年以來全球第一個被批準用于治療阿爾茨海默病的新藥。
從腸菌到大腦
在“九期一®”發明者、中科院上海藥物所研究員耿美玉看來，阿爾茨海默病藥物研發的要點之一，是跳出“頭痛醫頭、腳痛醫腳”的思維定勢——“傳統主流的藥物設計針對單一靶點，很難找到阻止阿爾茨海默病發生發展的藥物。”
作為一種神經退行性疾病，阿爾茨海默病可以直接進攻人體的總司令部——大腦。多年來，人們對這種疾病的研究主要集中在腦部，藥物研發也大多以此為抓手。
從原理上看，僅有的幾個經FDA批準的阿爾茨海默病藥物大體分為兩類：膽堿酯酶抑制劑，可增加大腦中神經遞質乙酰膽堿的數量，以增加細胞間通信；NMDA受體拮抗劑，它可以阻斷興奮性神經遞質谷氨酸濃度病理性升高導致的神經元損傷。這些藥物無法逆轉和治愈疾病，只能做到改善癥狀、延緩病程。
然而，阿爾茨海默病并不單純是一種“腦病”。作為一種復雜的系統性疾病，阿爾茨海默病受到肥胖、高血壓、糖尿病、基因、炎癥、精神狀態等多種因素影響。直至今日，人們對它的病因機理，仍然所知甚少。
20多年間，耿美玉團隊針對“九期一®”開展了多方面的機制機理研究。最初他們發現“九期一®”可以直接與Aβ（β-淀粉樣蛋白，一種重要的阿爾茨海默病相關神經毒性蛋白）結合，同時保護神經系統免受Aβ毒害。但在后續的動物實驗和二期臨床中，“九期一®”表現出更多潛在機理。
當時正是腸腦研究迅速發展的時期，腸道菌群與神經退行性疾病等慢性復雜疾病的種種關聯被挖掘出來，在學術界和醫療界掀起陣陣熱潮。關于“九期一®”的研究，也自然而然地把目光投向這個領域。最終在上述《細胞研究》論文中，闡釋了“九期一®”與重塑腸道菌群有關的主要作用機理。
美國神經學協會主席、華盛頓大學David M. Holtzman教授在《細胞研究》上撰文表示：“九期一®”作用機制的闡述毫無疑問為深度理解靶向腸道菌群作為治療阿爾茨海默病新策略提供了重要的概念支持，為抗阿爾茨海默病這類復雜疾病的藥物研發提供了全新的干預方法。
從臨床到藥房
從2006年獲批開展一期臨床試驗，到2018年三期臨床試驗揭盲。10余年間前后共有1199例受試者參與了“九期一®”的一、二、三期臨床試驗。
通常，二期臨床試驗只需3個月，三期臨床試驗只需6個月，但“九期一®”的二期臨床實驗做了6個月，三期臨床試驗做了9個月。
“因為我們發現，藥物到6個月時仍對患者有作用，我們希望最大限度地探索該藥物的效用。”牽頭完成“九期一®”國內二期和三期臨床試驗的上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心主任醫師肖世富說，“該藥也是阿爾茨海默病藥物領域全球首個長達9個月的純安慰劑雙盲隨機平行對照研究。”
三期臨床試驗共有818例受試者。試驗結果顯示，“九期一®”可明顯改善輕、中度阿爾茨海默病患者認知功能障礙，與安慰劑組相比，主要療效指標認知功能改善顯著，認知功能量表評分改善2.54分（p < 0.0001）。“九期一®”對患者的認知功能具有起效快、呈持續穩健改善的特點，且安全性好，不良事件發生率與安慰劑組相當。
2019年11月2日，國家藥品監督管理局發布消息，“九期一®”被有條件批準上市。同年12月29日，“九期一®”在國內正式上市。
由于阿爾茨海默病的復雜性與特殊性，相關臨床研究一直挑戰重重。阿爾茨海默病的診斷一直是國際難題，研究人員需要排除掉其他病因導致認知障礙的個體，遴選出真正符合要求的阿爾茨海默病患者。與二期臨床試驗相比，“九期一®”的三期臨床試驗改善了診斷標準，對阿爾茨海默病患者的腦萎縮程度、血管病灶狀態等提出精細要求，從而相對更精準地從1200余例病人中篩選出818例受試者。
在歷時22年的研發歷程后，“九期一®”的上市申請從受理到獲批不到1年，這是國家藥品審評審批制度改革后，通過優先審評審批通道獲批的第一個神經精神類中國原創藥物。