100余年來，全球用于阿爾茨海默病臨床治療的藥物只有5款。過去20余年間，超過320個進入臨床研究的藥物宣告失敗。
這是一個被視為臨床試驗“百慕大”的領域，多少醫學科研工作者，矢志而來，鎩羽而歸。是什么讓阿爾茨海默病如此詭異難纏？面向未來，我們的希望又在何方？
針對這些問題，《科學新聞》專訪上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心主任醫師肖世富。在長達9年的時間里，他先后牽頭完成“九期一®”的國內II期和III期臨床試驗，深知其中甘苦，也相信未來充滿希望。
《科學新聞》：阿爾茨海默病是如何成為臨床試驗“百慕大”的？和其他藥物相比，阿爾茨海默病藥物的臨床試驗有哪些特點和難點？
肖世富：最根本的原因，是阿爾茨海默病本身就是一種多病因的復雜疾病：遺傳基因、后天環境因素、生活習慣、飲食、社會交往都有可能影響這種疾病的發生和發展。這給人們認識和處理這種疾病帶來了很大的困難。
對臨床試驗來說，入組患者的選擇是開局的關鍵一步。但是阿爾茨海默病首先從診斷上就是一個國際難題。因為表現出相似認知障礙的患者，背后是不同的病因和機理，準確篩選出符合要求的阿爾茨海默病患者，是我們面臨的第一個挑戰。
目前國內常用的阿爾茨海默病診斷工具仍然是MRI（顯示腦萎縮和腦室擴大）、PET檢查（發現β淀粉樣蛋白在大腦沉積，尤以額、顳葉為主）。一些較為先進的診斷方式，如腦脊液檢查、Aβ示蹤劑等，在國內都尚未得到臨床推廣，這是我們亟待提高的一個方面。
此外，判斷一款阿爾茨海默病藥物的療效究竟如何，一直以來缺乏特別客觀的指標。因為阿爾茨海默病的病因和癥狀很復雜，人類的大腦和意識更加復雜。而且阿爾茨海默病患者往往喪失了自知力，很難描述自己的感受，告訴別人服藥是否見效，很多時候只能依靠照料者的觀察、描述和反映——這也是沒辦法的辦法。
目前全世界唯一認可的客觀評估標準就是神經心理測試，通過類似于考試的方法，來檢驗患者的認知功能。
最后，阿爾茨海默病臨床試驗對臨床醫生的經驗要求很高。同時普通大眾對臨床研究也有誤解，很多人不愿參加臨床試驗。
《科學新聞》：可否介紹一下您牽頭的“九期一®”臨床試驗，在開展過程中有哪些問題和挑戰？
肖世富：從2006年“九期一®”獲得臨床批件，到2018年7月III期臨床試驗揭盲，中間經歷了10多年。在這十幾年間，人類對阿爾茨海默病的認識有了很多改觀，診斷標準長足發展，與此同時治療方面卻遲遲沒有突破——這是我們開展這項工作的時代背景。
當初開展II期臨床試驗時，用現在的眼光來看，采用的診斷標準是比較粗糙的。到III期臨床試驗時，我們就更新了診斷標準，最終從1200余例病人中篩選出818例受試者。應該說是更加細化和準確的。
通常來說，II期臨床試驗只需3個月，III期臨床試驗只需6個月，但我們II期做了6個月，III期做了9個月。因為我們發現，藥物到6個月時仍對患者有作用，我們希望最大限度地探索該藥物的效用，所以在倫理允許的情況下盡量延長了臨床試驗的時間。這在當時并不容易，但最后還是做到了。
《科學新聞》：據報道稱，今年4月“九期一®” 國際Ⅲ期臨床試驗獲美國FDA批準。為什么要在美國做臨床試驗，目前情況如何？
肖世富：這個藥要走向國際化，就必須在國際上做臨床試驗。目前我們已經在歐美國家開展了全球多中心的III期臨床試驗。中國的III期臨床做了818例受試者，預計國際III期臨床試驗會做到2000例以上。
但據我所知，受疫情影響，這些臨床試驗應該都還未正式開展。
《科學新聞》：從去年11月“九期一®”上市至今，大半年已經過去了，這個藥物在臨床應用的效果如何呢？
肖世富：我只能談談個人經驗。今年上半年由于疫情影響，很多老年人不出來看病了。根據疫情前開始服藥的病人反饋，跟我們之前臨床試驗的情況大體相似，70%左右的人反映有效果。經我診斷的5名病人中，有一名服藥后沒有效果，其他幾人癥狀都出現了或多或少的改善。
像臨床試驗的結果一樣，每個個體對藥物的反應是不一樣的。因為阿爾茨海默病機理更加復雜，我們目前很難做到像腫瘤藥物那樣通過基因檢測，預測某個病人是否適合服用這種藥物。
《科學新聞》：患者服藥后的癥狀改善，一般表現在哪些方面？
肖世富：主要表現在認知能力和行為變化上：有些是沖動、吵鬧甚至傷人的行為有所緩和；有些原本表現比較淡漠的，開始出現笑容等表情；有些人記憶力有所好轉，能叫出親人名字了，等等。通常對這些變化，負責看護的家人還是比較敏感的。
但在服藥期間，患者的癥狀也不是一直漸進性改善的，中途也會因為各種原因而出現波動和反復。
《科學新聞》：與其他已上市的阿爾茨海默病藥物相比，這款藥物在臨床效果上有哪些優勢？
肖世富：經過為期9個月的III期臨床試驗，與安慰劑組相比，服用“九期一®”的患者神經心理測驗平均得分提高2.54分（滿分75分）。而此前已經上市的藥物，平均改善分值在2分左右，所以“九期一®”在阿爾茨海默病患者的認知改善方面還是有一定優勢的。
《科學新聞》：在您的臨床試驗和行醫過程中，有沒有遇到一些令您印象深刻的典型案例？
肖世富：媒體和大眾都喜歡典型案例，喜歡聽令人振奮的故事。但是我們關心的不是個案，而是統計數據。個別療效很顯著的個體，不能反映這個藥物的整體效果。
事實上最讓我印象深刻的，反而是那些治療效果不理想的病人，他們身上反映的，恰恰是我們對這個疾病和藥物認識的局限。
《科學新聞》：您給“九期一®”這款新藥打多少分？
肖世富：我不知道這個“打分”指什么。就像剛才說的，患者反饋有效果的比例大概在70%~80%，至少我們知道這個藥確實是有一定療效的。
結合當前國內外阿爾茨海默病藥物效果的整體水平，“九期一®”應該說還是不錯的。
《科學新聞》：“九期一®”為什么可以通過多種靶標和路徑治療同一種疾病？
肖世富：阿爾茨海默病本身就是一種很復雜的疾病，所以在藥物研發過程中，我們需要探索藥物在各個機制上對這個疾病的作用。其實很多藥物研發的過程都是這樣的，科學家首先關注到藥物某一方面的機制作用，接下來就要從其他角度開展進一步的探索，比如炎癥反應、腸道菌群等。
歷史上，多靶點多機理的藥物并不少見。比如阿司匹林，最初只是一種止痛藥，后來又發現了抗血小板凝集、解熱鎮痛、治療不孕癥和習慣性流產等作用，近期還有研究顯示它可能預防腸癌。這個藥至今120多年了，人們還沒有把它探索完；再如口服2型糖尿病藥物二甲雙胍，也可以通過許多種不同機制來控制血糖，包括降低肝葡萄糖生成，減少腸道葡萄糖吸收，改善外周組織對葡萄糖的吸收和利用等；一種常用的阿爾茨海默病藥物美金剛，最初也是用來抗病毒的。
藥物研發本身就是一個充滿偶然和意外的過程，“九期一®”能通過多種機制改善阿爾茨海默病癥狀，也并非難以想象。
《科學新聞》：阿爾茨海默病藥物的研發和臨床試驗，的確還有很多局限性。未來我們有希望真正戰勝這種疾病嗎？
肖世富：我想未來還是有很多希望的。首先就是我們之前提到的，阿爾茨海默病缺乏客觀的療效指標。事實上目前歐美已經有一些開始應用的方法，比如說觀察治療前后老年斑的病理變化情況、tau蛋白神經纖維殘節的變化等；未來通過人工智能技術檢查腦萎縮程度，也會更加敏感。我想至少在治療的客觀指標方面，我們的生物標志會越來越多，也會有越來越多的前沿科技成果被應用到臨床中。
在治療方面，原來的傳統思路是通過調節神經遞質或者抗老年斑來對抗阿爾茨海默病，現在發現這個效果是有限的。有別于當前的對癥治療為主，未來的研究方向在于尋找切實延緩和阻止這種疾病進展的方法，比如修復受損的神經系統。
最近一段時間，這方面有了很多的重大理論突破。比如星形膠質細胞可以原位再生變成神經干細胞等，這是不得了的事情。我認為今后最有可能產生突破的還是神經干細胞研究，或許這才是逆轉神經退行性疾病的根本方法。