不可否認，毀滅性的神經退行性疾病——阿爾茨海默病至今仍無法治愈。
如今，全世界有數千萬人患有阿爾茨海默病，而開發有效的疾病修飾療法的嘗試仍然停滯不前。截至目前，僅有幾種藥物可以部分緩解阿爾茨海默病的癥狀，尚無有效方法能阻止該病的進展，更不用說治愈這種疾病了。
一直以來，人們都期待能通過研發疫苗的方式，來及早預防阿爾茨海默病，以免被它悄然偷走我們的歲月記憶。
其實，阿爾茨海默病疫苗的研發始于1997年。在過去的20多年里，世界醫學界的科學家們都在為緩解并治愈阿爾茨海默病而不懈努力。
那么，我們離急需的阿爾茨海默病疫苗究竟是一步之遙還是千里之外呢？
逐夢前行
將指針撥回1997年。
彼時，一位患有阿爾茨海默病的72歲英國婦女成為世界上第一批針對該病進行疫苗實驗的人。
從2000年7月開始，醫生們給她和其他大約70名患者注射了一定劑量的疫苗——AN-1792，旨在促使他們的免疫系統攻擊并清除那些許多人認為能導致阿爾茨海默病癥狀的蛋白質團塊。
在這項小型安全性試驗取得可喜的結果后，該疫苗背后的制藥公司——位于加州舊金山的Elan制藥公司在第二年啟動了一個更大規模的試驗。然而到了2001年夏天，災難性的結果出現了：二期臨床試驗中有16位病人出現嚴重的腦炎，其中包括這位72歲的英國婦女。2002年1月，Elan制藥公司停止了這項大型臨床試驗。
人們對疫苗的希望似乎也隨之破滅，科研人員再次回到最初的起點。
試驗被終止了，但研究并未止步。鑒于AN-1792疫苗具有明顯的副作用，且只有20%的接種者會產生高滴度抗體，所以科研人員改變策略，重新設計了新的疫苗——Bapineuzumab。這種疫苗為單克隆抗體，不需要首先誘導人體產生免疫應答便可直接與淀粉蛋白結合，從而降低了腦炎的風險。可是，經過所有三期臨床試驗發現，相比安慰劑，Bapineuzumab并未改善記憶力或其他認知能力。
隨后，東京神經科學研究所的Yoh Matsumoto和他的同事通過修改控制β-淀粉樣蛋白產生的DNA，研制出了新型疫苗。研究人員隨后在兩種情況下測試了疫苗：一種是預防斑塊形成，另一種是在斑塊形成后進行治療。不過，該疫苗在后期臨床試驗中并未取得成功。
當然，類似圍繞清除淀粉蛋白展開的疫苗研究遠不止這些，但大多數努力絲毫不見起色。于是，一批科研人員開始轉向以tau蛋白理論為支撐的疫苗研發方向。
另辟蹊徑
tau蛋白，也稱為微管相關蛋白，其主要功能之一便是維持軸突微管的穩定性。
一旦tau蛋白過度磷酸化，則會導致神經元內纏結的形成，從而導致微管脫落并影響神經遞質以及其他物質在神經元內的運輸，并逐漸致使突觸退化，軸突消失，最后只剩下神經元殘存的細胞體。
而腦內神經元磷酸化tau蛋白高度聚集正是阿爾茨海默病的主要病理特點之一。因此，通過激活免疫系統幫助患者清除病原性的tau蛋白，有望減緩或壓制阿爾茨海默病的進展。
事實上，tau蛋白的免疫療法有兩種：主動免疫和被動免疫。主動免疫是用抗原激活人體的免疫細胞產生對抗某一類型的病原性tau蛋白的抗體，而被動免疫則是直接使用單克隆抗體。
目前，主動免疫療法進入臨床的有兩款疫苗：由生物技術公司Axon Neuroscience SE研發的AADvac-1活性疫苗，以及AC Immune/Janssen制藥公司研發的ACI-35。
如今，ACI-35正在進行1b/2a期的臨床試驗。而AADvac-1于2019年9月公布的二期臨床試驗結果顯示，注射疫苗的患者中有98.2%對tau蛋白產生了抗體。阿爾茨海默病的幾個生物標記的變化顯示出趨勢，提示AADvac1可能減緩疾病的進展。基于這些結果，Axon目前正在尋找一個經驗豐富的全球合作伙伴，以幫助計劃和實施下一階段的臨床試驗，以便迅速將這種療法的益處帶給更廣泛和不斷增長的患者群體。
在被動免疫療法中，由AbbVie和C2N診斷學公司研發的單抗ABBV-8E12現階段正在進行II期臨床試驗，預計2021年7月結束。百時美施貴寶公司（BMS）從生物技術公司IPierian收購的BMS-986168也正處于II期臨床試驗。
2019年6月，一條有關“阿爾茨海默病疫苗研制成功”的新聞在國內引發廣泛關注。
彼時，這項發表在Nature子刊npj Vaccines雜志上的新研究取得了令人鼓舞的結果，讓人們在不斷失望中再次看到了光明和希望。
“我希望把它當成一項挑戰，來看看我們是否能研制出治療方法。”新墨西哥大學健康與科學部副教授Kiran Bhaskar在過去的十年里一直熱衷于研究阿爾茨海默病，他對治療方法的研究始于2013年產生的一個想法。
“從這個想法的產生到獲得有效的疫苗需要大約五年左右的時間。”Bhaskar表示。他帶領團隊將目光瞄準了tau蛋白的聚集和沉積，他們使用病毒樣顆粒（VLPs）設計出一種新疫苗并在實驗鼠身上進行測試。
“我們找到一些患有阿爾茨海默病的老鼠，給它們注射了疫苗。”參與該項研究的新墨西哥大學博士生Nicole Maphis表示，該疫苗針對一種特定的蛋白質，該種蛋白質在阿爾茨海默病患者的大腦中很常見。
“我們所做的是追蹤到tau蛋白的一個特定區域，這個區域里病理性的tau是紅色結構，這在阿爾茨海默病中很常見，我們想制造可以對抗它的疫苗。”Maphis直言。
該研究的測試結果顯示，這些抗體似乎已經清除了病理性tau蛋白，這些病理性的tau蛋白是在阿爾茨海默病患者中發現的神經纖維纏結的組成部分。而且磁共振成像掃描顯示，接種疫苗的動物腦萎縮較少，表明疫苗可以減少神經元壞死。
同時，實驗鼠在一系列迷宮測試中的表現表明，注射了疫苗的老鼠表現明顯比未注射的更好。盡管如此，該項試驗還尚未完全成功。將疫苗用于人身上不僅仍需要數年的時間，還需要花費數十億美元。
仍在路上
阿爾茨海默病疫苗研發20余年來，科研人員屢戰屢敗，許多藥物在晚期臨床試驗中遭遇失敗。僅2002年至2012年間進行的研究，該類藥物的試驗失敗率就高達99.6%。
為什么阿爾茨海默病疫苗研制如此艱難呢？
“阿爾茨海默病的發病機理太過于復雜了。”華盛頓大學阿爾茨海默病研究中心主任John C. Morris曾一語中的地指出。
你知道嗎，在不到5%的情況下，阿爾茨海默病是由一個人的基因標記的特殊變化引起的，這種變化表明這個人最終會得這種病。其他時候，阿爾茨海默病則是由環境、生活方式和遺傳因素等共同引起的。換句話說，我們真的不知道是什么導致了這種可怕的疾病。
雖然阿爾茨海默病出現并被人知曉已百年有余，然而它仍是令科研人員捉摸不透的“最熟悉的陌生人”。
“當我們的團隊十多年前開始研究阿爾茨海默病時，我們的目標是為阿爾茨海默病患者提供更好的治療方法。”拉瓦爾大學醫學院教授Serge Rivest直言。“可如今，我們仍在路上。”
Bhaskar及其團隊對此也持同樣的觀點。“我們必須確保我們有疫苗的臨床版本，才可以在人身上進行測試。”Bhaskar強調，這種疫苗距離問世可能還需要數十年的時間。
路漫漫其修遠，阿爾茨海默病疫苗的研發之路還處于艱難求索之中，但我們仍懷揣夢想，充滿希望。
或許正如哈佛大學神經生物學家Cynthia Lemere所說的那樣，“我們的終極夢想就是研制出一種疫苗，在人們20多歲或30多歲的時候給他們接種，從疾病還未開始就防止其發生。”