在阿爾茨海默病的“元兇”遁入迷霧之時，一些科研人員選擇另辟蹊徑。
他們發(fā)現，阿爾茨海默病患者的腸道菌群與健康人之間存在著明顯且具有規(guī)律性的差異。于是，另一個猜想——腸道菌群學說誕生了。
“小人國”里的健康密碼
1675年的一天，天空忽然下起了滂沱大雨。狹小的實驗室又黑又悶，荷蘭顯微鏡學家安東尼•列文虎克（Antony Leeuwenhoek）站在窗口，眺望從天飛落的雨水。
忽然，他萌生了一個念頭：雨水里有什么東西？于是，他跑到屋檐邊，用吸管在水塘里取了一管雨水，滴了一滴放在顯微鏡下。
“雨水怎么會活？”列文虎克不禁大叫起來。雨水里，無數奇形怪狀的小東西在蠕動。之后，列文虎克把這些發(fā)現寫成了實驗報告，寄給英國皇家學會。
列文虎克的這一發(fā)現，打開了微觀世界的一扇窗口，讓人們看到了一個神奇的“小人國”。
一個多世紀后，1857年，法國里爾。這里的釀酒廠不少，很多酒廠用甜菜糖釀酒，但甜菜糖經常因發(fā)酵失敗而變酸，使釀酒業(yè)受到很大損失。當時，正在理科大學任教授的微生物學家巴斯德受委任前去調研。他發(fā)現，當酒正常發(fā)酵時，在發(fā)酵槽中檢出很多酵母；而當產生酸敗時，在發(fā)酵槽中檢出的微生物不是酵母，而是完全不同的東西。就這樣，巴斯德發(fā)現了“小人國”里的一個成員——乳酸菌。
又過了近半個世紀，1899年，在法國巴斯德實驗室工作的亨利•蒂薩（Henry Tisser）從健康母乳喂養(yǎng)的嬰兒的糞便中分離出了一種厭氧的革蘭氏陽性桿菌，這種細菌的末端常常分叉，因此起名為“雙歧桿菌”。
時間再往后走半個世紀，1957年，《柳葉刀》刊發(fā)了美國圣路易斯華盛頓大學的杰弗里•戈登（Jeffrey Gordon）等人的一項研究成果。該研究認為，乳桿菌沒有致病性，其能夠在腸道內生長，當活菌數量達到1000萬至10億時，明顯具有有益菌群的作用。此后不久，日本科學家光岡知足也開始了對腸道菌群的研究。
兩個多世紀里，人們對“小人國”的了解越來越多。隨著研究的深入，科學家發(fā)現，人類的腸道中寄生著超過100萬億個細菌，是已知細菌密度最高的微生物生態(tài)系統(tǒng)。這些菌群既有乳酸菌群等能幫助人類維持健康的“有益細菌”，也有大腸桿菌等危害健康的“有害菌群”，這些菌群相互平衡，維持著人類機體的運轉。
科學家們還發(fā)現，人體腸道的“小人國”里，隱藏著關乎人類健康的密碼。最初，胎兒在子宮里處于無菌狀態(tài)；出生后，腸道菌群伴隨著第一口呼吸、第一口乳汁、第一嘴輔食進入腸道“安營扎寨”，并不斷壯大隊伍，形成穩(wěn)定的菌群構成。這些菌群能夠合成各種人體生長發(fā)育所必需的維生素、氨基酸，參與糖類和蛋白質的代謝，促進礦物元素的吸收，促進免疫系統(tǒng)的發(fā)育，抑制病原微生物的增殖……
腸道菌群與阿爾茨海默病
“小人國”里的健康密碼，引起了瑞典隆德大學食品促進健康科學中心科研人員的關注。
2017年，通過研究健康的和患阿爾茨海默病的小鼠，研究人員發(fā)現，患病小鼠的腸道菌群與健康小鼠明顯不同。
他們培育出無菌的阿爾茨海默病模型小鼠，之后發(fā)現，完全無菌的阿爾茨海默病模型小鼠大腦中的β淀粉樣蛋白斑塊數量明顯減少。“這說明腸道菌群可能參與了斑塊的形成。”研究人員說。
為了闡明腸道菌群與阿爾茨海默病之間的聯系，研究人員又將患病小鼠的腸道細菌轉移到無菌健康小鼠身上。隨后，他們發(fā)現，小鼠大腦中發(fā)育出更多的β淀粉樣斑塊。這就證明了腸道細菌和阿爾茨海默病之間存在因果關系，腸道細菌很有可能與阿爾茨海默病的發(fā)展直接相關。
“這些結果意味著，我們現在可以開始研究預防疾病和延緩發(fā)病的方法，這是一個重大突破。”研究人員說。
除了小鼠的研究之外，2017年的一項基于人體的研究，也證明了腸道菌群與阿爾茨海默病的關系。
研究人員收集了25名阿爾茨海默病患者和25名年齡、性別匹配的健康人的糞便樣品，經過對比發(fā)現，阿爾茨海默病患者的腸道菌群多樣性明顯降低，并且在組成上也與健康人不同。不同之處主要是厚壁菌門減少、擬桿菌門增加、雙歧桿菌屬減少。更令人驚訝的是，這些差異最明顯的細菌在腸道中的含量，跟患者腦脊液中的β淀粉樣蛋白濃度呈正相比關系。
不僅如此，伊朗卡尚醫(yī)科大學和伊斯蘭自由大學的研究人員，通過隨機雙盲臨床試驗還發(fā)現，每天喝1杯酸奶補充益生菌，能改善老年癡呆癥患者的認知功能。
他們選取了60名年齡在60歲至95歲之間的老年癡呆癥患者，在12周內，讓一半參與者每天飲用200毫升添加了嗜酸乳桿菌、干酪乳桿菌、發(fā)酵乳桿菌、雙歧桿菌四種益生菌的酸奶；而另一半患者飲用牛奶。
試驗結果顯示，飲用酸奶的參與者認知水平從8.7分上升到了10.6分，而對照組從8.5分下降到了8.0分。研究人員表示，該項研究首次證實了益生菌能夠改善老年癡呆癥患者的認知水平。
來自中國的探索
在中國，古人雖然沒提出“腸道菌群”的概念，卻早已有了相關實踐。例如，中醫(yī)里一種叫“金汁”的藥材，就是將男童的糞便收集起來，埋于地下數十年后用于治療重癥急癥。
進入21世紀后，中國科學家對腸道菌群的研究逐漸與國際接軌。
2008年，《美國科學院院刊》發(fā)表了一篇由中外5家科研和醫(yī)療機構的科學家們共同完成的科研成果。
這是一支由上海交通大學系統(tǒng)生物醫(yī)學研究院、浙江大學第一附屬醫(yī)院、英國帝國理工大學、國家人類基因組南方研究中心、中科院武漢物理與數學研究所組成的多學科交叉研究團隊，經過3年聯合攻關，他們發(fā)現了腸道菌群與人體健康之間的關系。
利用基因組技術，研究人員分析了一個四世同堂中國家庭里7位成員的腸道微生物組成和人體代謝特征。他們發(fā)現，這7位中國家庭成員雖然擁有彼此相關的遺傳背景和十分相似的生活環(huán)境，但每個人仍然具有其特有的腸道菌群結構特征。同時，他們發(fā)現，中國人的腸道菌群結構與美國人有明顯差異。
緊接著，他們又利用代謝組技術，分析了人體尿液中代謝物的組成，初步發(fā)現腸道內某些特定細菌與人體尿液中的某些代謝物呈顯著的相關關系，表明這些腸道細菌對人體健康特別重要。例如，人體腸道內共有的一種屬于厚壁菌門梭菌科的“友好”細菌，與人體8種代謝物質有相關性，表明這種細菌在參與宿主多種代謝過程中有著重要作用。
腸道菌群與阿爾茨海默病之間可能存在的聯系，也引起了中國醫(yī)藥領域的關注。“關于阿爾茨海默病和腸道菌群的報道有，但不多。腸道和神經系統(tǒng)疾病的相關研究算是一個新興領域，還沒占據主流，但正在受到越來越多的關注。”綠谷制藥生物部高級總監(jiān)張靖說。
2019年，中國科學院上海藥物研究所研究員耿美玉帶領聯合研究團隊，經過20多年的研究后發(fā)現，阿爾茨海默病不僅是由大腦蛋白折疊錯誤介導的神經退行性疾病，而且還是大腦局部炎癥反應異常，且伴隨腸道菌群失衡介導的外周免疫細胞腦部侵潤、全身炎癥免疫紊亂的復雜疾病。
同時，研究團隊還發(fā)現，從天然海洋植物中提取到的“九期一®”能通過調節(jié)腸道菌群，發(fā)揮其治療阿爾茨海默病的作用。
為了做這項研究，耿美玉團隊前后做了23批試驗，試驗所用的老鼠就有2700多只，以便讓研究結果互相佐證、補充和完善。最終，這項研究成果發(fā)表在《細胞研究》上。
2019年11月，甘露特鈉成功獲批上市，用于治療輕度至中度阿爾茨海默病，改善患者認知功能，打破了全球阿爾茨海默病領域17年來沒有新藥上市的空白。