自100多年前世界上第一例阿爾茨海默病（AD）患者被發(fā)現(xiàn)以來，科學(xué)家從未停止對(duì)其發(fā)病機(jī)制的探索。從膽堿能假說、β淀粉樣蛋白假說到tau蛋白假說等，不同的理論雖然都有一定的研究進(jìn)展，但始終未能為阿爾茨海默病患者帶來真正福音。
近年來，隨著腦腸軸研究在帕金森、抑郁癥、自閉癥各領(lǐng)域取得突破，越來越多的科學(xué)家將對(duì)阿爾茨海默病的研究轉(zhuǎn)移到腦腸軸方向上。為此，日前舉行的第34屆阿爾茨海默病協(xié)會(huì)國際會(huì)議（AAIC）首次就腸道菌群對(duì)阿爾茨海默病的相關(guān)影響，特別開設(shè)了“微生物組在阿爾茨海默病中的發(fā)病機(jī)制與治療研究”專題會(huì)議，由5位國內(nèi)外專家對(duì)此進(jìn)行深入探討。
“最新研究發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病中的微生物組存在異常，而異常的微生物組將刺激外周炎性細(xì)胞的釋放并進(jìn)入大腦，從而促進(jìn)神經(jīng)炎癥。”美國阿爾茨海默病協(xié)會(huì)本特•溫布拉德終身成就獎(jiǎng)（2018）獲得者、克利夫蘭醫(yī)學(xué)中心教授杰弗里•庫明斯（Jeffrey Cummings）在會(huì)上介紹說。
德國波恩大學(xué)醫(yī)院神經(jīng)退行性疾病和老年精神病科教授邁克爾•海尼卡（Michael Heneka）在介紹阿爾茨海默病免疫系統(tǒng)研究的相關(guān)情況時(shí)，也認(rèn)為免疫系統(tǒng)受到微生物組的調(diào)控和影響，小膠質(zhì)細(xì)胞受此因素而被激活，與星形膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)元產(chǎn)生相互作用，從而誘發(fā)神經(jīng)炎癥。“誘發(fā)阿爾茨海默病的重要因素是具有β折疊結(jié)構(gòu)的淀粉樣蛋白，其他危險(xiǎn)相關(guān)分子模式也在此過程中出現(xiàn)并進(jìn)行模式識(shí)別結(jié)合，以誘導(dǎo)信號(hào)通路產(chǎn)生促炎因子，形成神經(jīng)炎癥。”他對(duì)此解釋道。
“微生物組對(duì)于阿爾茨海默病的行為表現(xiàn)和大腦病理學(xué)可能會(huì)有顯著影響。”芝加哥大學(xué)教授Sangram Sisodia帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了相關(guān)的小鼠實(shí)驗(yàn)研究，對(duì)于腸道菌群同Aβ沉積及神經(jīng)炎癥之間的調(diào)節(jié)關(guān)聯(lián)得出了肯定的結(jié)論。
如今，針對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，研究人員的目光已逐步轉(zhuǎn)向腸道微生物或者腸道免疫特征與中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間聯(lián)系的研究。
今年7月2日，在國際學(xué)術(shù)期刊《生理學(xué)雜志》（The Journal of Physiology）刊發(fā)的一篇論文中，研究人員發(fā)現(xiàn)腸道中的蛋白質(zhì)異常或引發(fā)阿爾茨海默病。
據(jù)報(bào)道，研究人員將熒光標(biāo)記的β淀粉樣蛋白注射到小鼠的腸道中。1年后，研究人員在與阿爾茨海默病認(rèn)知缺陷有關(guān)的大腦部位發(fā)現(xiàn)了這些錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)，包括影響記憶的海馬體，這些動(dòng)物出現(xiàn)了認(rèn)知障礙。
此前，2019年8月，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科陳生弟團(tuán)隊(duì)從臨床角度證實(shí)，腸道菌群確實(shí)參與人類阿爾茨海默病的早期發(fā)病過程。陳生弟指出，在阿爾茨海默病前的輕度認(rèn)知功能障礙階段，腸道微生物菌群已發(fā)生與阿爾茨海默病階段相似的改變。
在此次AAIC專題會(huì)議上，中國科學(xué)院上海藥物研究所研究員耿美玉就“阿爾茨海默病中腸道菌群失調(diào)與神經(jīng)炎癥的關(guān)系及甘露特鈉的治療干預(yù)”主題開展了學(xué)術(shù)演講，詳細(xì)闡述其研究團(tuán)隊(duì)揭示的“九期一®”靶向腦腸軸的作用機(jī)制——通過重塑腸道菌群平衡，抑制腸道菌群特定代謝產(chǎn)物的異常增多，減少外周及中樞炎癥，降低β淀粉樣蛋白沉積和tau蛋白過度磷酸化，改善認(rèn)知功能障礙。
在AAIC大會(huì)一場主題為“基礎(chǔ)研究科學(xué)中的新興理念”在線圓桌論壇上，哈佛醫(yī)學(xué)院神經(jīng)學(xué)教授弗朗西斯科•金塔納認(rèn)為，目前的研究證據(jù)意味著，腸道菌群不僅觸發(fā)并且調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)。
哈佛醫(yī)學(xué)院神經(jīng)學(xué)教授、麻省總醫(yī)院遺傳與神經(jīng)研究中心主任魯?shù)婪?bull;坦茲分享了腸道菌群與阿爾茨海默病機(jī)制研究的最新進(jìn)展，并且介紹了“九期一®”作用于腸道菌群以及將在國際臨床研究中驗(yàn)證中國臨床三期結(jié)果的情況。
作為國際首個(gè)靶向腦腸軸的阿爾茨海默病治療新藥，“九期一®”于2019年11月獲得中國國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市。今年4月，“九期一®”國際多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)申請獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)，該項(xiàng)研究預(yù)計(jì)將在2025年完成。
數(shù)據(jù)顯示，全球阿爾茨海默病及其他癡呆癥患者至少達(dá)5000萬，且以每3秒鐘產(chǎn)生1例癡呆患者的速度增長。這一不治之癥距離被徹底攻克仍然有很長的路要走，但慶幸的是，人類對(duì)阿爾茨海默病的研究、發(fā)現(xiàn)、防治等認(rèn)知正在與日俱增、不斷進(jìn)步。
AAIC是世界范圍內(nèi)致力于推進(jìn)癡呆科學(xué)研究的最大、最具影響力的國際會(huì)議之一。本屆會(huì)議為期5天，匯集了全球3.5萬名一流基礎(chǔ)學(xué)科和臨床研究人員、臨床醫(yī)師等，與會(huì)者就阿爾茨海默病的病理機(jī)制、生物標(biāo)記、臨床研究、照護(hù)健康等方面的最新研究發(fā)現(xiàn)展開交流探討，以期為戰(zhàn)勝阿爾茨海默病提供新思路。