數(shù)據(jù)可能會帶來危險，尤其是涉及到藥物使用時，而數(shù)據(jù)并不總是能說明全部的事實。以細胞色素P450超家族的酶為例，它們廣泛的代謝各種藥物。例如，CYP2C19-CYP2C19是CYP2家族的13個基因之一，藥物相關(guān)基因數(shù)據(jù)庫PharmVar列出了近200個編碼這一個基因的錯義變體。然而，只有相對較少的一部分變體功能已經(jīng)被驗證。
CYPs之類的酶在藥物的分解和失活過程中發(fā)揮著重要作用，并且能激活其他的酶。例如，氯吡格雷是一種抗血小板藥物，其前體藥被CYP2C19裂解而獲得生物激活。田納西州納什維爾的范德比爾特大學實驗治療學“Sam Clark講席教授”Dan Roden表示，攜帶CYP2C19功能突變基因的患者無法通過這種藥獲得“預期的抗血小板效果，以預防支架內(nèi)血栓形成和其他災難性事件。就像我常說的那句話，最常見的藥物不良反應是藥物沒有達到你想要的效果。”
正如基因組可以影響一個人的身高和瞳色一樣，它也可以影響身體對藥物響應的表現(xiàn)型。其結(jié)果可能是改變藥物療效、不良反應，甚至致死，也可能帶來新藥物靶點的發(fā)現(xiàn)。尋找基因變異與藥物之間的聯(lián)系，了解它們的作用機制，并學習如何減輕、操縱、規(guī)避，甚至利用這些差異的影響，這就是藥物遺傳學及其后續(xù)研究方向藥物基因組學（PGx）的全部內(nèi)容。盡管已經(jīng)有一些明確、成熟的例子，但需要通過建立證據(jù)基礎(chǔ)來證明基因變異與藥物之間的這些聯(lián)系，并對利益相關(guān)方（如患者、提供者、監(jiān)管機構(gòu)和消費者）進行科普，仍然是PGx大發(fā)展需要解決的難題。
為更好的藥品標簽鋪平道路
大多數(shù)早期和最著名的藥物遺傳學例子都涉及到基因變異改變藥物藥代動力學（PK）的方式。PK因子，即吸收、分布、代謝和排泄（ADME），能影響活性藥物達到其靶點的量。
以6-巰基嘌呤（6-MP）為例，這是一種徹底改變了移植醫(yī)學和兒童急性淋巴細胞白血病(ALL)治療的藥物。它的作用是干擾細胞的快速代謝和DNA復制；但在300名兒童中，可能會有一名的骨髓被6-MP清除，這可能會導致致命的后果。“所以我的實驗室說，‘讓我們來看看催化6-巰基嘌呤生物轉(zhuǎn)化關(guān)鍵步驟的這個酶，巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT），”明尼蘇達州羅切斯特市梅奧診所的醫(yī)學教授Richard Weinshilboum介紹。
他們發(fā)現(xiàn)兩種TPMT變異可導致其蛋白質(zhì)快速降解，從而無法充分代謝6-MP，“這意味著，在這些情況下，因為患者的身體無法清除6-MP，相當于標準的用藥劑量被放大了大約10到15倍，”Weinshilboum解釋說。
這項工作發(fā)表于1980年左右。到1990年，梅奧診所的標準做法是在實施化療前檢測變異。Weinshilboum回憶說，2002年前后，美國食品和藥物管理局（FDA）首次就將這些信息納入藥品標簽舉行了公開聽證會。
拉一張更大的網(wǎng)
基于人類基因組計劃，科研人員們獲得了整個人類基因序列的參考圖，可以在更大范圍內(nèi)尋找影響藥物代謝的基因變異。他們可以將目光從已知的藥物代謝基因轉(zhuǎn)移到“與疾病病理生理學和藥物反應機制有關(guān)的基因，而這些基因也存在著基因變異，”Weinshilboum說。認識到這一點，位于馬里蘭州貝塞斯達的美國國立衛(wèi)生研究院的國家普通醫(yī)學研究所建立了藥物基因組學研究網(wǎng)絡（PGRN）。他說：“這是為PGx開啟全基因組研究之門的鑰匙，它允許你以不可知論的方式鑒定那些我們沒有教醫(yī)科學生認識過的基因。”
Roden說，PGx研究發(fā)現(xiàn)的許多藥物相關(guān)基因都與藥物動力學有關(guān)，而藥物動力學是指與疾病生物學有關(guān)的一切，也包括PK保持恒定情況下，藥物如何發(fā)揮作用。
其中一個例子涉及免疫系統(tǒng)的人類白細胞抗原（HLA）復合物。例如，一半以上的攜帶HLA-B＊57：01等位基因的患者在服用抗艾滋病藥物阿巴卡韋后，可能會出現(xiàn)一種致命的過敏反應，稱為斯蒂文—約翰遜綜合征。但是這種問題已經(jīng)“幾乎從臨床實踐中消失了，因為每一個來到艾滋病毒診所的患者在接受阿巴卡韋治療前，都會進行 HLA測試。如果他們的HLA-B ＊57：01試驗呈現(xiàn)陽性，他們會得到其他的藥物，”位于英國利物浦大學的MRC藥品安全科學中心和沃爾夫森個性化醫(yī)療中心的主任Munir Pirmohamed說。
Weinshilboum說：“現(xiàn)在我們正處在一個通過全基因組關(guān)聯(lián)研究[GWAS]和下一代測序技術(shù)快速識別變異的時代，這些變異解釋了為什么我們今天使用的藥物在不同患者身上會得到不同的響應，而且是未來藥物的潛在靶點。”
例如，賽默飛世爾科技公司的PharmacoScan GWAS平臺，“幾乎全面涵蓋了所有已知的藥物相關(guān)基因，包括那些證據(jù)還沒有那么強的，”作為技術(shù)的用戶，Ulrich Broeckel身兼位于密爾沃基的RPRD Diagnostics公司的創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官和威斯康辛醫(yī)學院兒科的教授。他認為，“這是一個臨床和診斷平臺，同時也是一個研究平臺。”
篩選出證據(jù)
雖然在后基因組學時代，某些被鑒定到的基因變異由相當多的人口攜帶，但30%到40%的變異性藥物反應是由攜帶人口不足1%的罕見突變引起的，瑞典斯德哥爾摩卡羅林斯卡醫(yī)學院的生理學和藥理學系主任兼副主席Magnus Ingelman-Sundberg說。
藥物基因組學的發(fā)現(xiàn)遠遠超出了這個領(lǐng)域研究人員理解它們的能力，無論是罕見的變異、或者是并不一定導致表型改變的常見變異，還是未知意義的變異。此外，依從性、藥物—藥物相互作用和其他環(huán)境因素也可能發(fā)揮作用，以致于Ingelman-Sundberg估計，“臨床上只有25%~35%的藥物反應改變是由遺傳因素造成的。”
但是，就算這一切都是由基因決定的，對某些藥物來說，可能有一種常見的基因變異產(chǎn)生巨大的影響；而對另一些藥物來說，可能有“100種不同的變異，這些變異的組合將決定你對藥物是否有響應。”如果你在同一個或多個基因中有100種不同的變異，要證明是某種變異的組合在某一個方向上驅(qū)動藥物反應就會困難得多，我甚至覺得不太可能，”Roden說。
因此，認識到藥物遺傳學發(fā)現(xiàn)的重要性并將其付諸實施并非易事。
“有成千上萬的科研論文把基因和藥物聯(lián)系起來，”田納西州孟菲斯圣猶德兒童研究醫(yī)院的藥學部主席Mary Relling說。“但是當你準備利用這些遺傳信息來輔助進行臨床處方?jīng)Q策時，你需要非常精準的證據(jù)，高度的重現(xiàn)性，反復的驗證，以及扎實的機制研究。而且很重要的是，對于可能的替代治療方案，這些信息同樣必要。”
有批評說，很多研究未能證明其結(jié)果在臨床條件下的有效性。“在某種程度上這是正確的，因為一些研究規(guī)模還不夠大，”Pirmohamed說。但是，由于許多批評將隨機對照試驗作為檢驗它們的標準，這個問題就變得更加復雜。Pirmohamed鼓勵使用其他類型的研究方案，也許是利用集體經(jīng)驗，并“使用來自真實世界的證據(jù)證明PGx研究結(jié)果對我們的人群有臨床益處。”
Broeckel說，有近200種FDA批準的藥物標簽上有藥物基因組信息，其中7種有嚴格的警告。
“就PGx的臨床應用而言，我們還處于非常早期的階段。我想我們有一些例子，其中有確鑿的證據(jù)證明它能改變病人的生活。但是我們必須繼續(xù)夯實這個證據(jù)基礎(chǔ)。”Johnson說。
臨床藥物遺傳學推廣聯(lián)盟（CPIC）是PGRN和PharmGKB知識庫共同推動成立的組織，這是一個“免費、非營利、以證據(jù)為基礎(chǔ)、由專家指導的資源庫。其中的資源包括對于少數(shù)幾種基因和藥物的具體用藥指導方針。對于這些基因和藥物，研究所得的證據(jù)已經(jīng)足夠充分。如果你有一個病人的遺傳變異信息，卻不用這些資源來輔助處方?jīng)Q策，是不對的，”Relling說。到目前為止，CPIC有20條準則，涉及15個基因和37種藥物。
打破瓶頸
在某些方面，PGx面臨著一個經(jīng)典的兩難境地：需要證據(jù)來說服監(jiān)管機構(gòu)、專業(yè)團體、提供者和付費方，讓他們相信使用基因信息會對患者的治療結(jié)果和效果底線產(chǎn)生影響，但必須首先拿出證據(jù)。Relling說，大多數(shù)患者和臨床醫(yī)生根本不知道何時何地應該使用PGx檢測，就算他們聽說過PGx的話。
位于蓋恩斯維爾的佛羅里達大學藥學院院長兼杰出教授Julie Johnson表示，一些主要的學術(shù)醫(yī)學中心“確實在努力推動這一領(lǐng)域的發(fā)展”，它們積極地將新發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為臨床實踐。她說，佛羅里達大學已經(jīng)發(fā)表了“相當令人信服的證據(jù)，不僅表明許多不同機構(gòu)的心臟科醫(yī)生會使用基因信息來指導治療，而且當他們使用基因信息時，患者的臨床效果更好”。無獨有偶，一項針對初級保健機構(gòu)（其中一些甚至位于醫(yī)療服務不足的少數(shù)族裔社區(qū)）的慢性疼痛管理研究發(fā)現(xiàn)，基因型指導治療的結(jié)果明顯好于標準的護理流程，并且在大多數(shù)情況下減少甚至消除了阿片類藥物的使用。
幾家機構(gòu)和協(xié)會正在進行PGx指導下的療效和最佳治療方案的研究，對象是那些對大量藥物相關(guān)基因已經(jīng)進行過預先測序或基因分型的患者，并將這些數(shù)據(jù)嵌入他們的電子病歷（EHRs）中。梅奧診所正在進行的實驗是，只有當EHR中的基因信息與處方有交集時，才會觸發(fā)警報，而不是在有基因測試可做時就觸發(fā)警報。梅奧診所個性化醫(yī)學中心培訓部主任Timothy Curry說，無論怎樣，有時你都需要立即服藥，不能等到一兩周后基因檢測結(jié)果出來。但是他警告說，“如果我們不同時培訓人們?nèi)绾问褂眠@些信息，僅僅把這些信息記錄到電子病歷中是沒有用的。”
當一組基因變異共同影響藥物的選擇時，無論是從先發(fā)式還是應激式的角度，PGx數(shù)據(jù)組合也有重要作用。例如，通過觀察一組體細胞腫瘤的基因組突變來評估如何治療癌癥，正變得越來越普遍。類似地，對于精神病學等領(lǐng)域的生殖系基因組變異，“我們的目標是結(jié)束傳統(tǒng)的試錯處方?jīng)Q策方式，這在很大程度上是由單基因方法決定的，”猶他州鹽湖城的Myriad Genetics分子診斷公司的執(zhí)行副總裁Bryan Dechairo說。
目前有一些藥物和基因的組合已經(jīng)取得了堅實的PGx證據(jù)，無論是病人的治療結(jié)果還是測試的性價比結(jié)果都無可爭議。藥品標簽還需要進行檢測，而電子病歷也在改變處方的決策者。其他藥物和基因之間的聯(lián)系還在不斷被發(fā)現(xiàn)。而PGx的未來很可能建立在大量利益攸關(guān)方共識的基礎(chǔ)上，包括有知情要求的患者和提供者。■
（譯者李楠是中國科學院深圳先進技術(shù)研究院的副研究員。）
作者Josh P. Roberts是明尼蘇達州明尼阿波利斯市的自由撰稿人。
鳴謝：“原文由美國科學促進會（www.aaas.org）發(fā)布在2018年9月27日《科學》雜志”。官方英文版請見https://www.sciencemag.org/features/2018/09/pharmacogenomics-better-drugs-through-better-screening。